Медикаментозные и народные методы борьбы с вирусом гепатита с. Лечение вирусного цирроза печени в исходе хронического гепатита с Лечение Хронического вирусного гепатита С

Сотни поставщиков везут лекарства от гепатита С из Индии в Россию, но только M-PHARMA поможет вам купить софосбувир и даклатасвир и при этом профессиональные консультанты будут отвечать на любые ваши вопросы на протяжении всей терапии.

Гепатитами называют острые и хронические воспалительные заболевания печени, носящие не очаговый, а распространенный характер. У разных гепатитов способы заражения различные, отличаются они также по скорости прогрессирования болезни, клиническим проявлениям, способам и прогнозам терапии. Даже симптоматика у различных видов гепатитов разная. Причем одни симптомы проявляются сильнее, чем другие, что определяется видом гепатита.

Главные симптомы

1. Желтушность. Симптом встречается часто и обусловлен тем, что в кровь больного при повреждениях печени попадает билирубин. Кровь, циркулируя по организму, разносит его по органам и тканям, окрашивая их в желтый цвет.
2. Появление боли в районе правого подреберья. Возникает она из-за увеличения размеров печени, приводящих к появлению болей, которые бывают тупыми и длительными или же носят приступообразный характер.
3. Ухудшение самочувствия, сопровождаемое повышением температуры, головными болями, головокружением, расстройством пищеварения, сонливостью и вялостью. Все это следствие действия на организм билирубина.

Гепатиты острые и хронические

Гепатиты у больных имеют острую и хроническую формы. В острой форме они проявляются в случае вирусного поражения печени, а также, если имело место отравление разными видами ядов. При острых формах течения болезни состояние больных быстро ухудшается, что способствует ускоренному развитию симптомов.

При такой форме заболевания вполне возможны благоприятные прогнозы. За исключением ее превращения в хроническую. В острой форме болезнь легко диагностируется и проще лечится. Невылеченный острый гепатит легко развивается в хроническую форму. Иногда при сильных отравлениях (например, алкоголем) хроническая форма возникает самостоятельно. При хронической форме гепатитов происходит процесс замещения соединительной тканью клеток печени. Выражен он слабо, идет медленно, а потому иногда остается недиагностированным до момента возникновения цирроза печени. Хронический гепатит лечится хуже, да и прогноз его излечения менее благоприятный. При остром течении заболевания значительно ухудшается самочувствие, развивается желтушность, появляется интоксикация, снижается функциональная работа печени, в крови увеличивается содержание билирубина. При своевременном выявлении и эффективном лечении гепатитов в острой форме пациент чаще всего выздоравливает. При продолжительности заболевания более шести месяцев гепатиты переходят в хроническую форму. Хроническая форма болезни приводит к серьезным нарушениям в организме - увеличиваются селезенка и печень, нарушается метаболизм, возникают осложнения в виде цирроза печени и онкологических образований. Если у больного пониженный иммунитет, схема терапии подобрана неправильно или имеется алкогольная зависимость, то переход гепатита в хроническую форму угрожает жизни пациента.

Разновидности гепатитов

Гепатит имеет несколько видов: А, B, C, D, E, F, G, их называют еще вирусными гепатитами, так как причиной их возникновения является вирус.

Гепатит А

Эту разновидность гепатита называют еще болезнью Боткина. Она имеет инкубационный период, длящийся в течение от 7 дней и до 2 месяцев. Ее возбудитель - РНК-вирус - может передаваться от больного человека здоровому при помощи некачественных продуктов и воды, контакта с бытовыми предметами, которыми пользовался больной. Гепатит А возможен в трех формах, их подразделяют по силе проявления заболевания:

• при острой форме с желтухой серьезно повреждается печень;
• при подострой без желтухи можно говорить о более легком варианте болезни;
• при субклинической форме можно даже не заметить симптомов, хотя зараженный является источником вируса и способен заражать других.

Гепатит В

Эту болезнь называют еще сывороточным гепатитом. Сопровождается увеличением печени и селезенки, появлением болей в суставах, рвоты, температуры, поражением печени. Протекает либо в острой, либо в хронической формах, что определяется состоянием иммунитета заболевшего. Пути заражения: во время инъекций с нарушением санитарных правил, половых контактов, во время переливания крови, применения плохо продезинфицированных мединструментов. Длительность инкубационного периода 50 ÷ 180 дней. Заболеваемость гепатитом В снижается при использовании вакцинации.

Гепатит С

Данный вид болезни относится к наиболее тяжелым заболеваниям, так как часто сопровождается циррозом или раком печени, приводящим впоследствии к смертельному исходу. Заболевание плохо поддается терапии, и более того, переболев один раз гепатитом С, человек повторно может подвергнуться заражению этим же недугом. Излечить ВГС непросто: после заболевания гепатитом С в острой форме 20% заболевших выздоравливают, а у 70% больных организм самостоятельно не в состоянии излечиться от вируса, и заболевание становится хроническим. Установить причину, по которой одни излечиваются сами, а другие нет, пока не удалось. Хроническая форма гепатита С сама не исчезнет, в потому нуждается в проведении терапии. Диагностику и лечение острой формы ВГС проводит врач-инфекционист, хронической формы заболевания - гепатолог или гастроэнтеролог. Заразиться можно во время переливания плазмы или крови от зараженного донора, при использовании некачественно обработанных мединструментов, половым путем, а больная мать передает инфекцию ребенку. Вирус гепатита С (ВГС) стремительно распространяется по миру, число больных уже давно превысило полторы сотни миллионов человек. Ранее ВГС плохо поддавался терапии, но теперь заболевание можно вылечить, используя современные антивирусники прямого действия. Только терапия эта достаточно дорогостояща, а потому по карману далеко не каждому.

Гепатит D

Этот вид гепатита D возможен только при коинфекции с вирусом гепатита В (коинфекция - случай заражения одной клетки вирусами различных видов). Его сопровождает массовое поражение печени и острое течение болезни. Пути заражения - попадание вируса болезни в кровь здорового человека от вирусоносителя или заболевшего человека. Инкубационный период тянется 20 ÷ 50 дней. Внешне течение болезни напоминает гепатит В, но форма его более тяжелая. Может стать хроническим, перейдя потом в цирроз. Возможно проведение вакцинации, аналогичной применяемой при гепатите В.

Гепатит Е

Слегка напоминает гепатит А течением и механизмом передачи, так как точно также передается через кровь. Его особенностью является возникновение молниеносных форм, вызывающих смертельный исход за срок, не превышающий 10 дней. В остальных случаях его удается эффективно излечивать, да и прогноз на выздоровление чаще всего благоприятный. Исключением может быть беременность, так как риск потерять ребенка приближается к 100%.

Гепатит F

Этот вид гепатита исследован пока недостаточно. Известно только, что болезнь вызывается двумя разными вирусами: один выделили из крови доноров, второй обнаружили в фекалиях больного, получившего гепатит после переливания крови. Признаки: появление желтухи, лихорадки, асцита (скопления жидкости в брюшной полости), увеличение размеров печени и селезенки, возрастание уровней билирубина и печеночных ферментов, возникновение изменений в моче и кале, а также общая интоксикация организма. Результативных методов терапии гепатита F пока не разработано.

Гепатит G

Эта разновидность гепатита похожа на гепатит С, но не столь опасна, так как не способствует возникновению цирроза и рака печени. Цирроз может появиться только в случае коинфекции гепатитов G и С.

Диагностика

Вирусные гепатиты по своей симптоматике похожи один на другой, точно также как и на некоторые иные вирусные инфекции. По этой причине точно установить диагноз у заболевшего бывает затруднительно. Соответственно для уточнения вида гепатита и правильного назначения терапии требуются лабораторные анализы крови, позволяющие выявить маркеры - показатели, индивидуальные для каждого вида вируса. Выявив наличие таких маркеров и их соотношение, можно определить стадию заболевания, его активность и возможный исход. С целью отслеживания динамики процесса, спустя промежуток времени обследования повторяют.

Как лечат гепатит С

Современные схемы лечения хронических форм ВГС сводятся к комбинированной противовирусной терапии, включающей антивирусники прямого действия типа софосбувира, велпатасвира, даклатасвира, ледипасвира в различных сочетаниях. Иногда для усиления эффективности к ним добавляются рибавирин и интерфероны. Такое сочетание действующих веществ останавливает репликацию вирусов, спасая печень от их разрушительного воздействия. Подобная терапия обладает рядом недостатков:

1. Стоимость лекарств для борьбы с вирусом гепатита высока, приобрести их сможет далеко не каждый.
2. Прием отдельных препаратов сопровождается неприятными побочными эффектами, в том числе повышением температуры, тошнотой, диареей.

Продолжительность лечения хронических форм гепатита занимает от нескольких месяцев до года в зависимости от генотипа вируса, степени поражения организма и используемых препаратов. Поскольку гепатит С в первую очередь поражает печень, пациентам требуется соблюдать строгую диету.

Особенности генотипов ВГС

Гепатит С относится к числу наиболее опасных вирусных гепатитов. Заболевание вызывается РНК-содержащим вирусом, получившим название Flaviviridae. Вирус гепатита С называют еще «ласковый убийца». Столь нелестный эпитет он получил из-за того, что на начальном этапе болезнь не сопровождается вообще никакими симптомами. Отсутствуют признаки классической желтухи, нет и болезненности в районе правого подреберья. Выявить наличие вируса удается не ранее, чем через пару месяцев после инфицирования. А до этого полностью отсутствует реакция иммунной системы и в крови невозможно обнаружить маркеры, а потому и провести генотипирование нет возможности. К особенности ВГС относится также то, что после попадания в кровь в процессе размножения вирус начинает стремительно мутировать. Такие мутации мешают иммунной системе зараженного подстраиваться и бороться с болезнью. В результате болезнь может несколько лет протекать без всяких симптомов, вслед за чем почти срезу появляется цирроз или злокачественная опухоль. Причем в 85% случаев заболевание из острой формы переходит в хроническую. У вируса гепатита С есть важная особенность – разнообразие генетического строения. Фактически гепатит С является совокупностью вирусов, классифицируемых в зависимости от вариантов их строения и подразделяемых на генотипы и подтипы. Генотип - это сумма генов, кодирующих наследственные признаки. Пока медицине известны 11 генотипов вируса гепатита С, имеющих собственные подтипы. Генотип обозначают цифрами от 1 до 11 (хотя в клинических исследованиях используют в основном генотипы 1 ÷ 6), а подтипы, используя буквы латинского алфавита:

• 1a, 1b и 1с;
• 2a, 2b, 2с и 2d;
• 3a, 3b, 3с, 3d, 3e и 3f;
• 4a, 4b, 4с, 4d, 4e, 4f, 4h, 4i и 4j;

В разных странах генотипы ВГС распространены по-разному, например, в России наиболее часто можно встретить с первого по третий. От разновидности генотипа зависит тяжесть протекания болезни, они определяют схему терапии, ее продолжительность и результат лечения.

Как по планете распространены штаммы ВГС

По территории земного шара генотипы гепатита С распространены разнородно, причем чаще всего можно встретить генотипы 1, 2, 3, а по отдельным территориям это выглядит так:

• в Западной Европе и в ее восточных регионах наиболее часто встречаются генотипы 1 и 2;
• в США - подтипы 1a и 1b;
• в северной части Африки самым распространенным является генотип 4.

В зоне риска возможного заражения ВГС находятся люди с заболеваниями крови (опухоли кроветворной системы, гемофилия и др.), а также больные, лежащие на излечении в отделениях диализа. Наиболее распространенным по странам мира считается генотип 1 - на его долю приходится ~50% от общего числа заболевших. На втором месте по распространенности - генотип 3 с показателем чуть больше 30%. Распространение ВГС по территории России имеет существенные отличия от мирового или европейского вариантов:

• на генотип 1b приходится ~50% случаев;
• на генотип 3a ~20%,
• гепатитом 1a заражены ~10% больных;
• гепатит с генотипом 2 обнаружен у ~5% зараженных.

Но не только от генотипа зависят трудности терапии ВГС. На результативность лечения оказывают влияние еще и следующие факторы:

• возраст пациентов. Шанс на излечение у молодых значительно выше;
• женщинам вылечиться проще, чем мужчинам;
• немаловажна степень повреждения печени - благоприятность исхода выше при меньшем ее повреждении;
• величина вирусной нагрузки - чем меньше в организме вирусов на момент начала лечения, тем эффективнее терапия;
• вес больного: чем он выше тем сильнее усложняется лечение.

Потому и схему терапии выбирает лечащий врач, основываясь на вышеперечисленных факторах, генотипировании и рекомендациях EASL (Европейской ассоциации, занимающейся болезнями печени). Свои рекомендации EASL постоянно поддерживает в актуальном состоянии и по мере появления новых эффективных препаратов для лечения гепатита С корректирует рекомендуемые схемы терапии.

Кто находится в зоне риска по заражению ВГС?

Как известно вирус гепатита С передается через кровь, а потому с наибольшей вероятностью заразиться могут:

• пациенты, которым делают переливание крови;
• больные и клиенты в стоматологических кабинетах и медучреждених, где ненадлежащим образом стерилизуют мединструменты;
• из-за нестерильных инструментов может оказаться опасным посещение маникюрного и косметического салонов;
• от плохо обработанных инструментов могут пострадать также любители пирсинга и татуировок,
• велик риск инфицирования у тех, кто употребляет наркотики из-за многократного употребления нестерильных игл;
• плод может инфицироваться от матери, зараженной гепатитом С;
• при половом акте инфекция также может попасть в организм здорового человека.

Чем лечат гепатит С?

Вирус гепатита С не зря считали «ласковым» вирусом-убийцей. Он способен годами не проявлять себя, после чего внезапно обнаружиться в виде осложнений, сопровождаемых циррозом или раком печени. А ведь диагноз ВГС поставили более чем 177 млн. человек в мире. Лечение, которое применяли до 2013 г., сочетавшее инъекции инетрферона и рибавирин, давало больным шанс на исцеление, не превышавший 40-50%. Да к тому же сопровождалось оно серьезными и мучительными побочными эффектами. Ситуация изменилась летом 2013 г. после того, как фармгигантом из США Gilead Sciences было запатентовано вещество софосбувир, выпускавшееся в виде препарата под брендом Sovaldi, в состав которого входило 400 мг лекарственного средства. Он стал первым противовирусным препаратом прямого действия (ПППД), предназначенным для борьбы с ВГС. Итоги клинических испытаний sofosbuvir порадовали медиков результативностью, которая достигала в зависимости от генотипа величины 85 ÷ 95%, при этом продолжительность курса терапии по сравнению с лечением интерферонами и рибавирином сократилась более чем вдвое. И, хотя запатентовала софосбувир фармкомпания Gilead, синтезирован он был в 2007 г. Майклом София, работником компании Pharmasett, приобретенной впоследствии Gilead Sciences. От фамилии Майкла синтезированное им вещество получило название sofosbuvir. Сам же Майкл София вместе с группой ученых, сделавших ряд открытий, раскрывших природу ВГС, что позволило создать эффективный препарат для его лечения, получил премию Ласкера-Дебейки по клиническим медицинским исследованиям. Ну а прибыль от реализации нового эффективного средства почти вся в основном досталась Gilead, установившей на Совалди монопольно высокие цены. Тем более, что свою разработку компания защитила спецпатентом, согласно которому Gilead и некоторые ее партнерские компании стали обладателями исключительного права на изготовление оригинального ПППД. В результате прибыли Gilead только за первые два года реализации препарата многократно перекрыли все затраты, которые компания понесла на приобретение Pharmasett, получение патента и последующие клинические испытания.

Что такое Софосбувир?

Эффективность этого лекарственного средства в борьбе с ВГС оказалась столь высока, что сейчас практически ни одна схема терапии не обходится без его применения. Софосбувир не рекомендуют применять в качестве монотерапии, но при комплексном использовании он показывает исключительно высокие результаты. Первоначально препарат применяли в сочетании с рибавирином и интерфероном, что позволяло в неосложненных случаях добиваться излечения всего за 12 недель. И это при том, что терапия только интерфероном и рибавирином была в два раза менее результативна, да и продолжительность ее порой превышала 40 недель. После 2013 г. каждый последующий год приносил известия о появлении все новых и новых лекарственных средств, успешно сражающихся с вирусом гепатита С:

• в 2014 появился даклатасвир;
• 2015 стал годом рождения ледипасвира;
• 2016 обрадовал созданием велпатасвира.

Даклатасвир выпустила компания Bristol-Myers Squibb в виде препарата Daklinza, содержащего 60 мг действующего вещества. Два следующих вещества созданы были силами ученых Gilead, а поскольку ни одно из них не годилось для монотерапии, применяли лекарственные средства только в сочетании с sofosbuvir. Для облегчения проведения терапии Gilead предусмотрительно вновь созданные лекарства выпустила сразу же в сочетании с софосбувиром. Так появились препараты:

• Harvoni, сочетающий софосбувир 400 мг и ледипасвир 90 мг;
• Epclusa, в которую входили sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг.

При терапии с применением даклатасвира принимать приходилось два различных препарата Совалди и Даклинзу. Каждое из парных сочетаний действующих веществ применялось для лечения определенных генотипов ВГС согласно схемам терапии рекомендованным EASL. И только сочетание софосбувира с велпатасвиром оказалось пангенотипным (универсальным) средством. Эпклюса излечивала все генотипы гепатита С практически с одинаково высокой результативностью приблизительно 97 ÷ 100%.

Появление дженериков

Клинические испытания подтверждали результативность лечения, но у всех этих высокоэффективных лекарств был один существенный недостаток - слишком высокие цены, не позволяющие их приобрести основной массе заболевших. Монопольно высокие цены на продукцию, установленные Gilead, вызвали возмущения и скандалы, что заставило патентодержателей пойти на определенные уступки, предоставив некоторым компаниям из Индии, Египта и Пакистана лицензии на производство аналогов (дженериков) столь эффективных и востребованных препаратов. Причем борьбу с патентодержателями, предлагающими для лечения препараты по необъективно завышенным ценам, возглавила Индия, как страна, в которой проживают миллионы больных гепатитом С в хронической форме. В результате этой борьбы - Gilead выдала 11 индийским компаниям лицензии и патентные разработки для самостоятельного выпуска сначала софосбувира, а потом и других своих новых препаратов. Получив лицензии, индийские производители быстро наладили изготовление дженериков, присваивая выпускаемым препаратам собственные торговые наименования. Так появились сначала дженеркики Sovaldi, потом и Daklinza, Harvoni, Epclusa, а Индия стала мировым лидером по их производству. Индийские производители по лицензионному соглашению выплачивают 7% заработанных средств в пользу патентодержателей. Но даже с этими выплатами стоимость выпускаемых в Индии дженериков оказалась в десятки раз меньше, чем у оригиналов.

Механизмы действия

Как уже сообщалось выше, появившиеся новинки терапии ВГС относятся к ПППД и воздействуют непосредственно на вирус. Тогда как применяемые ранее для лечения интерферон с рибавирином усиливали иммунную систему человека, помогая организму противостоять заболеванию. Каждое из веществ действует на вирус по-своему:

1. Sofosbuvir блокирует РНК-полимеразу, тормозя тем самым репликацию вируса.

1. Даклатасвир, ледипасвир и велпатасвир являются ингибиторами NS5A, мешающими распространению вирусов и их проникновению в здоровые клетки.

Такое направленное воздействие позволяет успешно бороться с ВГС, применяя для терапии софосбувир в паре с daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir. Иногда для усиления воздействия на вирус к паре добавляют третий компонент, в качестве которого чаще всего выступает рибавирин.

Производители дженериков из Индии

Фармкомпании страны воспользовались предоставленными им лицензиями, и теперь Индия выпускает следующие дженерики Sovaldi:

• Hepcvir - изготовитель Cipla Ltd.;
• Hepcinat - Natco Pharma Ltd.;
• Cimivir - Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• MyHep - производитель Mylan Pharmaceuticals Private Ltd.;
• SoviHep - Zydus Heptiza Ltd.;
• Sofovir - изготовитель Hetero Drugs Ltd.;
• Resof - производит компания Dr Reddy’s Laboratories;
• Virso - выпускает Strides Arcolab.

Изготавливают в Индии также и аналоги Даклинзы:

• Natdac от Natco Pharma;
• Dacihep от Zydus Heptiza;
• Daclahep от Hetero Drugs;
• Dactovin от Strides Arcolab;
• Daclawin от Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• Mydacla от Mylan Pharmaceuticals.

Вслед за Gilead индийские производители лекарств освоили также производство Harvoni, в результате чего появились такие дженерики:

• Ledifos - выпускает Hetero;
• Hepcinat LP - Natco;
• Myhep LVIR - Mylan;
• Hepcvir L - Cipla Ltd.;
• Cimivir L - Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• LediHep - Zydus.

И уже в 2017 году было освоено производство следующих индийских дженериков Эпклюсы:

• Velpanat выпустила фармкомпания Natco Pharma;
• выпуск Velasof освоила Hetero Drugs;
• SoviHep V начала производить компания Zydus Heptiza.

Как видите, индийские фармкомпании не отстают от американских производителей, достаточно оперативно осваивая вновь разработанные ими препараты, соблюдая при этом все качественные, количественные и лечебные характеристики. Выдерживая в том числе и фармакокинетическую биоэквивалентность по отношению к оригиналам.

Требования к дженерикам

Дженериком называют препарат, способный по основным фармакологическим свойствам заменить лечение дорогими оригинальными лекарствами с патентом. Выпускать их могут как при наличии, так и при отсутствии лицензии, только ее наличие делает выпускаемый аналог лицензионным. В случае выдачи лицензии индийским фармкомпаниям, Gilead обеспечила для них также и технологию производства, предоставив владельцам лицензии права на самостоятельную ценовую политику. Чтобы аналог лекарственного средства считался дженериком, он должен соответствовать ряду параметров:

1. Необходимо соблюдать соотношение по важнейшим фармацевтическим компонентам в препарате по качественному, а также количественному нормативам.

1. Следует придерживаться выполнения соответствующих международных норм.

1. Требуется обязательное соблюдение надлежащих условий производства.

1. В препаратах следует выдержать соответствующий эквивалент параметров всасывания.

Стоит отметить, что на страже обеспечения доступности медикаментов стоит ВОЗ, стремящаяся с помощью бюджетных дженериков заместить ими дорогостоящие брендированные лекарственные средства.

Египетские дженерики софосбувира

В отличие от Индии, фармкомпании Египта не выбились в мировые лидеры по производству джененриков от гепатита С, хотя и они освоили производство аналогов sofosbuvir. Правда, в основной массе выпускаемые ими аналоги являются нелицензионными:

• MPI Viropack, производит препарат Marcyrl Pharmaceutical Industries — один из самых первых египетских дженериков;

• Heterosofir, выпускает компания Pharmed Healthcare. Является единственным лицензионным дженериком в Египте . На упаковке под голограммой запрятан код, позволяющий проконтролировать оригинальность препарата на сайте производителя, исключив тем самым его подделку;

• Grateziano, изготавливаемый Pharco Pharmaceuticals;

• Sofolanork, производимый Vimeo;

• Sofocivir, выпускаемый ZetaPhar.

Дженерики для борьбы с гепатитом из Бангладеш

Еще одной страной, в больших объемах производящая дженерики против ВГС, является Бангладеш. Причем этой стране даже не требуются лицензии на производство аналогов брендированных лекарственных средств, так как до 2030 г. ее фармацевтическим компаниям разрешено выпускать такие медпрепараты без наличия соответствующих лицензионных документов. Наиболее известной и оборудованной по последнему слову техники является фармкомпания Beacon Pharmaceuticals Ltd. Проект производственных мощностей ее создавался европейскими специалистами и соответствует мировым стандартам. Beacon выпускает следующие дженерики для терапии вируса гепатита С:

• Soforal - дженерик софосбувира, содержит активного вещества 400 мг. В отличие от традиционных упаковок во флаконы по 28 штук, Софорал выпускают в виде блистеров по 8 таблеток в одной пластине;
• Daclavir - дженерик даклатасвира, одна таблетка препарата содержит 60 мг действующего вещества. Выпускают его также в виде блистеров, но в каждой пластинке содержится по 10таблеток;
• Sofosvel - дженерик Epclusa, содержит sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг. Пангенотипный (универсальный) препарат, эффективен при терапии ВГС генотипов 1 ÷ 6. И в этом случае нет привычной упаковки во флаконы, таблетки упакованы в блистеры по 6 штук в каждой пластине.
• Darvoni - комплексный препарат, сочетающий в себе софосбувир 400 мг и даклатасвир 60 мг. При необходимости сочетать терапию sofosbuvir с daklatasvir, применяя препараты других производителей, необходимо принимать по таблетке каждого вида. А Beacon соединила их в одну пилюлю. Упаковывается Дарвони в блистеры по 6 таблеток в одной пластинке, отправляется только на экспорт.

При покупке препаратов от Beacon из расчета на курс терапии следует учесть оригинальность их упаковки, чтобы приобрести необходимое для лечения количество. Самые известные индийские фармкомпании Как было указано выше, после получения фармкомпаниями страны лицензий на выпуск дженериков для терапии ВГС, Индия превратилась в мирового лидера по их производству. Но среди множества всех компаний стоит отметить несколько, продукция которых в России пользуется наибольшей известностью.

Natco Pharma Ltd.

Наиболее популярна фармкомпания Natco Pharma Ltd., препараты которой спасли жизни нескольким десяткам тысяч заболевших хронической формой гепатита С. Она освоила выпуск практически всей линейки антивирусных лекарственных средств прямого действия, включая софосбувир с даклатасвиром и ледипасвир с велпатасвиром. Появилась Natco Pharma в 1981 г. в городе Хайдарабаде с первоначальным капиталом 3,3 млн. рупий, тогда количество работающих составляло 20 человек. Сейчас в Индии на пяти предприятиях Натко работает 3,5 тыс. человек, а ведь есть еще филиалы в других странах. Кроме производственных подразделений в компании имеются хорошо оснащенные лаборатории, позволяющие заниматься разработкой современных медпрепаратов. Среди ее собственных разработок стоит отметить лекарства для борьбы с онкологическими заболеваниями. Одним из наиболее известных препаратов в этой сфере, считается Veenat, выпускаемый с 2003 г. и применяемый при лейкемии. Да и выпуск дженериков для лечения вируса гепатита С относится к приоритетному направлению деятельности Natco.

Hetero Drugs Ltd.

Эта компания своей целью поставила выпуск дженериков, подчинив этому стремлению собственную сеть производств, включающих в себя заводы с филилалами и офисы с лабораториями. Производственная сеть Hetero заточена на выпуск лекарственных средств по получаемым компанией лицензиям. Одним из направлений ее деятельности являются медпрепараты, позволяющие бороться с серьезными вирусными заболеваниями, лечение которых для многих больных стало невозможным из-за высокой стоимости оригинальных лекарств. Приобретаемая лицензия позволяет Гетеро оперативно приступить к выпуску дженериков, продаваемых потом по доступной для пациентов цене. Создание Hetero Drugs относится к 1993 году. За прошедшие 24 года на территории Индии появился десяток заводов и несколько десятков производственных подразделений. Наличие собственных лабораторий позволяет компании проводить опытные работы по синтезу веществ, что способствовало расширению производственной базы и активному экспорту лекарств в зарубежные государства.

Zydus Heptiza

Zydus - индийская компания, поставившая своей целью формирование здорового общества, за которым, по мнению ее владельцев, последует изменение в лучшую сторону качества жизни людей. Цель благородная, а потому для ее достижения компания ведет активную просветительскую деятельность, затрагивающую беднейшие слои населения страны. В том числе и путем бесплатной вакцинации населения от гепатита В. Зидус по объемам выпускаемой продукции на индийском фармацевтическом рынке находится на четвертом месте. К тому же 16 ее препаратов попали в перечень 300 важнейших лекарственных средств индийской фармотрасли. Продукция Zydus востребована не только на внутреннем рынке, ее можно найти в аптеках 43 государств нашей планеты. А производимый на 7 предприятиях ассортимент лекарств превышает 850 препаратов. Одно из самых мощных ее производств находится в штате Гуджарат и относится к крупнейшим не только в Индии, но также и в Азии.

Терапия ВГС 2017

Схемы лечения гепатита С для каждого пациента выбираются врачом индивидуально. Для правильного, эффективного и безопасного подбора схемы врачу необходимо знать:

• генотип вируса;
• продолжительность болезни;
• степень поражения печени;
• наличие /отсутствие цирроза, сопутствующей инфекции (например, ВИЧ или другого гепатита), негативного опыта предыдущего лечения.

Получив эти данные после проведения цикла анализов, врач на базе рекомендаций EASL выбирает оптимальный вариант терапии. Рекомендации EASL из года в год корректируются, в них добавляются вновь появившиеся лекарственные средства. Перед тем, как рекомендовать новые варианты терапии, их представляют на рассмотрение Конгресса или специального заседания. В 2017 г. спецзаседание EASL рассматривало в Париже обновления рекомендуемых схем. Было принято решение полностью прекратить использовать в Европе при лечении ВГС интерфероновую терапию. Кроме того не осталось ни одной рекомендованной схемы, использующей один единственный препарат прямого действия. Приводим несколько рекомендуемых вариантов схем лечения. Все они даны исключительно для ознакомления и не могут стать руководством к действию, так как назначение терапии может дать только врач, под наблюдением которого она и будет потом проходить.

1. Возможные схемы лечения, предложенные EASLв случае моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ+ВГС у больных, не имеющих цирроза и не проходивших ранее лечения:

• для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

— sofosbuvir + ledipasvir, без рибавирина, продолжительность 12 недель; — софосбувир + даклатасвир, тоже без рибавирина, срок лечение 12 недель; — или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, длительность курса 12 недель.

• при терапии генотипа 2 применяют без рибавирина в течение 12 недель:

— sofosbuvir + dklatasvir; — или же софосбувир + велпатасвир.

• при лечении генотипа 3 без применения рибавирина при сроке терапии 12 недель используют:

— софосбувир + даклатасвир; — или же sofosbuvir + velpatasvir.

• при терапии генотипа 4 можно без рибавирина в течение 12 недель применять:

— sofosbuvir + ledipasvir; — софосбувир + даклатасвир; — или же sofosbuvir + velpatasvir.

1. Рекомендованные EASL схемы терапии при моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ/ВГС у больных, имеющих компенсированный цирроз, ранее не лечившихся:

• для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

— sofosbuvir + ledipasvir с рибавирином, продолжительность 12 недель; — или же 24 недели без рибавирина; — и еще один вариант - 24 недели с рибавирином при неблагоприятном прогнозе ответа; — софосбувир + даклатасвир , если без рибавирина, то 24 недели, а с рибавирином срок лечения 12 недель; — или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, 12 недель.

• при терапии генотипа 2 применяют:

— sofosbuvir + dklatasvir без рибавирина продолжительность 12 недель, а с рибавирином при неблагоприятном прогнозе - 24 недели; — или же софосбувир + велпатасвир без сочетания с рибавирином в течение 12 недель.

• при лечении генотипа 3 используют:

— софосбувир + даклатасвир в течение 24 недель с рибавирином; — или же sofosbuvir + velpatasvir опять же с рибавирином, срок лечения 12 недель; — как вариант возможен софосбувир + велпатасвир 24 недели, но уже без рибавирина.

• при терапии генотипа 4 применяют те же схемы, что и при генотипах 1a и 1b.

Как видите, на результат терапии оказывают влияние кроме состояния больного и особенностей его организма также еще и выбранная врачом комбинация назначенных лекарств. Кроме того, от выбранной медиком комбинации зависит и продолжительность лечения.

Лечение современными препаратами от ВГС

Принимают таблетки препаратов прямого антивирусного действия по назначению врача перорально раз в сутки. Их не делят на части, не жуют, а, запивают простой водой. Лучше всего делать это в одно и то же время, так поддерживается постоянная концентрация в организме активных веществ. Привязываться к срокам приема пищи не требуется, главное - не делать это на голодный желудок. Начав принимать препараты, обращайте внимание на самочувствие, так как в этот период проще всего заметить возможные побочные явления. У самих ПППД их не очень много, а вот у назначаемых в комплексе лекарств значительно меньше. Чаще всего побочные эффекты проявляются в виде:

• головных болей;
• рвоты и головокружения;
• общей слабости;
• ухудшения аппетита;
• боли в суставах;
• изменении био-химических показателей крови, выраженном в низком уровне гемоглобина, уменьшения тромбоцитов и лимфоцитов.

Побочные проявление возможны у небольшого числа пациентов. Но все равно обо всех замеченных недомоганиях следует ставить в известность лечащего врача для принятия им необходимых мер. Чтобы не возникло усиление побочных эффектов, следует исключить из употребления алкоголь и никотин, так как они вредно воздействуют на печень.

Противопоказания

В некоторых случаях прием ПППД исключен, касается это:

• индивидуальной сверхчувствительности больных к некоторым ингредиентам лекарственных средств;

• пациентов, не достигших 18 лет, так как нет точных данных об их воздействии на организм;

• женщин, вынашивающих плод и кормящих младенцев грудью;

• женщины должны применять надежные способы контрацепции во избежание зачатия в период проведения терапии. Причем распространяется это требование и на женщин, партнеры которых также проходят терапию ПППД.

Хранение

Хранят антивирусные препараты прямого действия в местах недоступных для детей и действия прямых солнечных лучей. Температура хранения должна находиться в интервале 15 ÷ 30ºС. Начиная прием препаратов, проверяйте их сроки изготовления и хранения, указываемые на упаковке. Просроченные препараты принимать запрещается. Как приобрести ПППД жителям России К сожалению, найти в российских аптеках индийские дженерики не удастся. Фармкомпания Gilead, предоставив лицензии на выпуск препаратов, предусмотрительно запретила их экспорт во многие страны. В том числе и во все европейские государства. Желающие приобрести бюджетные индийские дженерики для борьбы с гепатитом С могут воспользоваться несколькими путями:

• заказать их через российские интернет-аптеки и получить товар через несколько часов (или дней) в зависимости от места доставки. Причем в большинстве случаев даже предоплата не потребуется;
• заказать их через индийские интернет-магазины с доставкой на дом. Здесь понадобится предоплата в валюте, и время ожидания продлится от трех недель до месяца. Плюс добавится еще необходимость общения с продавцом на английском языке;
• отправиться в Индию и привезти препарат самостоятельно. На это тоже потребуется время, плюс языковый барьер, плюс сложности проверки оригинальности купленного в аптеке товара. Ко всему еще добавится проблема самостоятельного вывоза, требующая термоконтейнера, наличия заключения врача и рецепта на английском языке, а также копии чека.

Заинтересованные в приобретении лекарств люди решают сами, какой из возможных вариантов доставки выбрать. Только не забывайте, что в случае с ВГС благоприятный исход терапии зависит от быстроты ее начала. Здесь в прямом смысле промедление смерти подобно, а потому не стоит затягивать начало процедуры.

Выявление специфических серологических мар­кёров при вирусном гепатите А и В не решило про­блему диагностики острого и хронического гепати­та. Всегда высказывалось предположение о нали­чии третьего распространённого типа вируса. Однако из-за отсутствия диагностических тестов заболевание обозначалось как гепатит ни А ни В. Недавно этот третий тип вируса был идентифици рован и назван HCV(рис. 16-29).Гепатит С, по-видимому, является самым распространённым в мире заболеванием печени. Установлено, что в мире имеется 300млн носителей вируса, в том числе приблизительно 2,5млн в Европе. По са­мым скромным подсчётам, в США острым гепа­титом С ежегодно заболевают 170тыс. человек. Из них у 70-80%инфекция персистирует и пере­ходит в хронический гепатит [З].

В США от хронических болезней печени еже­годно умирают 8-10тыс. больных и 1тыс. паци­ентам с этим заболеванием выполняют трансплан­тацию печени .

Установлено, что посттрансфузионный гепатит ни А ни В может передаваться шимпанзе, что по­зволило получить от этих животных и инфи­цированных доноров крови образцы плазмы с вы­сокой степенью контагиозности. Из этой плазмы экстрагирована РНК и методом обратной транс­крипции получена кДНК (рис. 16-29).Затем была создана библиотека кДНК путём встраивания участков генома в плазмидный вектор и клонирования вEscherichia coli . Различные белки, экспрес­сированные полученными клонами, подвергали скринингу против сыворотки реконвалесцента пос­ле гепатита ни А ни В, допуская, что она содержит антитела к предполагаемому агенту ни А ни В. После тестирования миллионов клонов и 6лет упорного труда был получен вирусспецифический клон, реагировавший с антителами в сыворотке реконвалесцента. Эта HCV-кДНКбыла кло­нирована в дрожжах; разработан серологический метод, позволявший выявлять антитела к эпитопу с100 вируса .Результаты были подтвержде­ны выявлением сероконверсии у инфицированных шимпанзе и больных с естественно развившимся заболеванием .

HCV-вирус размером 50-60нм, содержащий одну цепочку РНК с одной рамкой считывания и покрытый оболочкой (рис. 16-30).Он состоит из ЗОН аминокислот и 9033нуклеотидов. HCV,ве­роятно, имеет отдалённое родство с семейством флавивирусов, одним из представителей которых является вирус жёлтой лихорадки .

Серологические исследования

Серологические тесты позволяют обнаружить антитела к вирусным антигенам. Методы иммуно­ферментного анализа (ИФА) первого поколения предусматривают использование рекомбинантного антигена с100 (см. рис. 16-30,табл. 16-13).В после­дующих тестах использовались рекомбинантные и синтетические пептиды HCV,оказавшиеся более чувствительными и специфичными (табл. 16-14).

Методы ИФА третьего поколения основаны на использовании антигенов из сердцевинной части, а также NS3-,NS4- и М55-участков вируса . Определявшиеся в тестах первого поколения анти­тела к с 100появляются только через 4-6мес, а иногда даже через 1год после заражения. В то же время антитела к с33 появляются рано: на 11-й неделе у некоторых больных, а на 20-й неделе после начала заболевания -у всех (рис. 16-31).Однако наблюдаются ложноположительные результаты, а средний период между заражением и обнаружени­ем антител составляет 12нед .Исследование донорской крови методом ИФА обеспечивает 100% профилактику заражения реципиентовHCV. ТестыR1BAтретьего поколения позволили значи­тельно уменьшить число ложноположительных ре­зультатов ,но полностью устранить их не уда­лось .

Рис. 16-29. Идентификация клона HCV из печени шимпанзе, инфицированной вирусом ни А ни В, способствовала раз­работке тестов на выявление антител |68|.

Для выявления нуклеотидных последовательно­стей HCV(HCV-PHK) в печени и сыворотке ис­пользуется метод ПЦР с кДНК. Они присутству­ют обычно у лиц с наличием анти-НСV-антител и подтверждают заразность больного .ОднакоHCV-PHKможет быть выявлена также у больных, у которых отсутствуют анти-НСV-антитела, и, сле­довательно, на основании только теста на анти-НСV-антитела можно недооценить распространён­ность HCV-инфекции.Определение HCV-PHKпо­зволяет уточнить, являются ли анти-НСV-антитела свидетельством активной или просто перенесён­ной в прошлом инфекции. При ведении больных с хронической HCV-инфекциейследует опирать­ся на определение HCV-PHK,а не на такой не­специфический показатель, как активность сыво­роточных трансаминаз. ПЦР- сверхчувствитель­ный метод, однако она слишком сложна, занимает много времени, требует больших материальных затрат и не исключает несовпадения результатов разных лабораторий, что ограничивает её исполь­зование в широкой практике.

Новый количественный метод основан на амп­лификации сигнала разветвлённой ДНК (рДНК) .Это дорогой, но общедоступный и технически более простой метод, который, однако, менее чувствителен, чем ПЦР. Тест с рДНК может быть отрицательным, несмотря на виремию .Кровь для исследования берут с соблюдением всех необ­ходимых условий, центрифугируют не позднее чем через 2ч после образования сгустка. Сыворотку тотчас отделяют и по возможности замораживают в течение 2ч после взятия .С помощью теста рДНК на HCV-PHKу большинства анти-HCV-положительных доноров была выявлена HCV-PHK. Однако результаты этого теста не коррелировали с активностью трансаминаз ,которая может быть нормальной даже при высоких титрах циркулиру­ющего вируса. Уровень сывороточной HCV-PHK, определяемый методом ПЦР с рДНК, коррелиру­ет с тяжестью гистологических изменений . Метод позволяет контролировать эффективность лечения .

Таблица 16-13. Частота выявления (в %) анти-HCV среди доноров крови с помощью метода ИФА и дополнительных тестов

Уровень анти-HCVIgMкоррелирует с активно­стью вирусной инфекции и биохимическими при­знаками активной болезни печени при острой и хронической HCV-инфекции .

Вирус не удалось культивировать. Чувствитель­ны к HCVлишь человек и приматы. Вирус визуа­лизирован путём электронной микроскопии с ис­пользованием иммунологических методов иссле­дования .

Таблица 16-14. Результаты серологических тестов на гепатит С в зависимости от используемых бел­ковых антигенов из различных доменов вирусного генома

*Появляется рано, на 11-20-й неделе. Методом ПЦР выявляется также HCV-PHK.

**Метод рекомбинантного иммуноблотинга.

Рис. 16-30. HCVявляется одноцепочеч­ным РНК-содержащим вирусом, покры­тым оболочкой, размерами 50-60нм. Он имеет сердцевинный (С), оболочечный (Е) и неструктурные (Ns) домены. По­казано расположение полипротеинов, кодируемых HCV.Представлено взаимо­расположение отдельных вирусных бел­ков с22, с33 и с100.Указаны предпола­гаемые вирусные домены, кодирующие полипротеины.

Рис. 16-31.Динамика серологических маркёров хроничес­кого гепатита С. Как видно,HCV-PHKпоявляется рано, до повышения активности АлАТ, и определяется в течение длительного времени. Антитела к с22/33 появляются через12нед, а антитела кc100 - приблизительно только через20нед после заражения.

Генотипы

HCVи особенно локус, кодирующий его обо­лочку, отличаются значительной гетерогеннос­тью .Сердцевина вируса имеет относитель­но консервативную последовательность. Стабиль­ный некодирующий локус на 5"-конце был амплифицирован с целью генотипирования. Су­ществует 6филогенетических групп и по край­ней мере 50генотипов. Имеются географичес­кие различия в частоте выявления различных ге­нотипов (табл.16-15).

Особенно тяжело протекает заболевание при за­ражении вирусом генотипа Ib. Он, возможно, обус­ловливает большую длительность инфекции. Ис­точником заражения при этом генотипе является перелитая кровь, либо установить его не удаётся. Особенно распространён вирус генотипа 1Ь в Ав­стралии, Европе и США. Эффективность лечения гепатита, вызванного вирусом генотипа 1Ь, ИФН существенно снижается .Она намного выше при гепатитах, вызванных вирусами генотипов 2а и 2b |22]. Наилучшими прогностическими критериями стойкого ответа на лечение ИФН являются количество вируса и его генотип .При зара­жении вирусом генотипа 1b рецидивы гепатита пос­ле трансплантации печени наблюдаются чаще.

Вирус генотипа 4,обнаруживаемый в основном на Среднем Востоке, также устойчив к ИФН.

Таблица 16-15. Географические особенности рас­пространения генотипов HCV

Квазивиды вируса гепатита С

РНК-содержащие вирусы представляют собой гетерогенную комбинацию близкородственных мутантных геномов, образующихся вследствие большой частоты ошибок при репликации РНК. Эти антигенные варианты обозначают как квази­виды. Степень разнообразия коррелирует с про­грессированием поражения печени .Квазиви­ды характеризуются различной чувствительностью к ИФН .Низкая гетерогенность повышает ответ на противовирусное лечение, так как в пос­леднем случае имеется меньше вариантов, усколь­зающих от иммунного надзора и, таким образом, выживающих после противовирусного лечения .

Эпидемиология

Гемотрансфузии

Приблизительно 0,01-2%доноров крови во всём мире являются носителями гепатита С (см. табл. 16-13) .К факторам риска развития ос­трого гепатита С в США относят инъекции лекар­ственных препаратов, трансфузии в анамнезе, работу в сфере здравоохранения, половые и внутрисемейные контакты и плохое социально-эконо­мическое положение (рис. 16-32)[З]. В ранних ис­следованиях с использованием тестов первого поколения получены завышенные показатели вы­явления анти-НСV-антител у доноров. При исполь­зовании дополнительных тестов установлено, что в Великобритании и Скандинавии инфицировано лишь 0,01-0,1%доноров, а в США -только 0,3%. В Египте отмечается наибольшая частота вирусо­носительства среди доноров [I].Анти-НСV-антитела были обнаружены у 12%детей сельских на­чальных школ, 22,1%новобранцев и 16,4%детей с гепатоспленомегалией [I].

Введение в лабораторную практику тестов вто­рого поколения на анти-НСV привело к значи­тельному снижению частоты посттрансфузионных гепатитов. В Испании этот показатель снизился с 9,6до 1,9% .В Японии количество заболеваю­щих посттрансфузионным гепатитом уменьшилось на 73% .В США применение для скрининга НСV-инфицированных доноров косвенных маркё­ров (анти-НВс-антитела и активность АлАТ) сни­зило заболеваемость посттрансфузионными гепатитами на 73% .Эти маркёры в настоящее время, когда для скрининга существуют тесты на анти-HCV-антитела, определяют редко. Их ценность окончательно ещё не установлена .

Рис. 16-32. Факторы риска развития острого гепатита С в США (1990-1993): половые или бытовые контакты, работа в медицинских учреждениях, частые контакты с кровью и инъекционная наркомания. К другим факторам высокого риска относятся низкий социально-экономический статус и частая смена полового партнера. (По данным Центров по контролю и профилактике болезней .)

Трансфузии компонентов крови

У лиц, которым проводятся многократные ге­мотрансфузии, риск заражения особенно высок. У больных талассемией из-за частых гемотрансфу­зий в 10-50%случаев выявляют анти-HCV .

Приблизительно до 1964г. концентраты факто­ров свёртывания были зараженыHCV .В ре­зультате почти 100%больных гемофилией, кото­рым переливали нестерилизованные большие пулы факторов свёртывания, оказались HCV-положитель­ными .Внедрение в практику обработки паром препаратов коагуляционных факторов привело к снижению вероятности этого пути инфицирования.

Описан гепатит С у больных с первичной гипогаммаглобулинемией после введения им заражён­ного иммуноглобулина .

Инфузии заражённого анти-резус IgDпривели к большим вспышкам гепатита С в Ирландии и Германии .В настоящее время рассматриваются иски пострадавших о материальной компенсации.

Парентеральное заражение

Вероятность заражения гепатитом С после уко­ла инфицированной HCVиглой составляет 3-10% .

К группе риска инфицирования HCVотносятся стоматологи; заражение, вероятно, происходит в результате контакта с кровью и слюной больных. Так, в Нью-Йорке анти-НСV-антитела были об­наружены у 8 (1,75%)из 456стоматологов, в то время как из 723обследованных контрольной груп­пы -лишь у 1 (0,14%).Особенно высок риск за­ражения у челюстно-лицевых хирургов .Ин­фицированный хирург может передать HCVсво­им больным .

В центрах гемодиализа больные заболевают ге­патитом С не только вследствие гемотрансфузий, но и из-за нарушения правил асептики при прове­дении гемодиализа .У этой категории боль­ных риск заражения с годами увеличивается.

В США 40%больных с острым гепатитом С со­ставляют инъекционные наркоманы, использую­щие общие иглы и шприцы. Инъекция могла быть выполнена много лет назад и уже забыта больным.У 28%наркоманов, живущих в городах, через2года после инъекций обнаруживаются анти-НСV-антитела .

Роль половых и внутрисемейных контактов в распространении инфекции

Роль половых и внутрисемейных контактов в распространении гепатита С считается незначи­тельной, хотя этот вопрос ещё обсуждается . Исследования, на которых основывается такое мнение, проводились у небольшого числа больных и были неконтролированными. В них определя­лись анти-НСV, а не НСV-РНК. По данным боль­шинства популяционных исследований, анти-HCV-антитела не обнаруживались до 16-летнего возраста, что позволяет предполагать важную роль передачи инфекции половым путём .Имеются географические различия в частоте заражения по­ловым путём. Тем не менее при обследовании боль­ных гемофилией, имеющих анти-HCV, выявлена инфицированностьHCVу тех, кто часто менял полового партнёра . Однако, по данным иссле­дования, проведённого в Испании,HCVбыл вы­явлен лишь у 6%инъекционных наркоманов с гетеросексуальными контактами .

Исследование образцов сывороток 94супругов женщин, заражённыхHCVпри переливании ин­фицированного иммуноглобулина, не выявилоHCV-РНК ни в одном случае .Лишь у 3из 231 ребёнка, которые принадлежали этим парам, были найдены серологические маркёрыHCV.

Трудно дать медицинские рекомендации супру­гам, один из которых является HCV-положительным. Лицам с постоянным половым партнёром не следует его менять. При частой смене партнёра не­обходимо использовать презервативы. Распростра­нённостьHCVсреди гомосексуалистов составляет3%,среди проституток - 6%,а среди лиц с гетеросексуальными контактами, посещающих венероло­гические клиники, - 4%.Внутрисемейное распрос­транение происходит редко, однако, если это случа­ется, у всех заражённых членов семьи выявляется один и тот же штамм вируса .

Вертикальная передача наблюдается редко. Её вероятность повышается при наличии в сыворот­ке матери HCV-PHK .Риск трансмиссии гепа­тита С увеличивается при сопутствующей ВИЧ-инфекции у матери .Заражение плода более вероятно, если мать заболевает острым гепатитом С в последнем триместре беременности.HCVне пе­редаётся через материнское молоко .У детей, рождённых от анти-HCV-положительных матерей, обычно в течение 6мес выявляются циркулирую­щие антитела, что, вероятно, является следствием пассивной передачи, однако HCV-PHKпри этом отсутствует .

Гепатит С при невыявленных факторах риска

Что могло быть причиной заболевания у милли­онов носителей вируса без факторов риска? Внут­рисемейное распространение инфекции возмож­но, однако наблюдается редко. Заражение может произойти при общем пользовании лезвиями для бритья, зубными щётками или нестерильными шприцами и иглами. К другим возможным при­чинам относятся инъекции наркотиков в анамне­зе, а также лечение нетрадиционными методами, например акупунктурой, и порез кожи ножом .

Гепатит С -значительно менее заразное забо­левание, чем гепатит В. Для заражения гепатитом С требуется перенос большого количества вирус­ных частиц.

Острый гепатит С

Инкубационный период заболевания составля­ет от 5до 12нед. Только у 25%заражённых разви­вается желтуха; течение болезни может быть пол­ностью бессимптомным. У ВИЧ-инфицированных больных заболевание может быстро прогрессиро­вать .

Частота фульминантного гепатита при HCV-ин­фекцииразлична. В западных странах фульминан­тный гепатит ни А ни В не является также гепати­том С .Однако в Лос-Анджелесе у 9из 15 больных с острым фульминантным гепатитом обна­руживалась HCV-PHK .В Японии и на ТайванеHCV-инфекциябыла выявлена приблизительно у50%больных с фульминантным гепатитом .

Заболевание может осложняться апластической анемией , агранулоцитозом и периферической нейропатией.

Активность сывороточных трансаминаз нарас­тает умеренно, превышая в 15раз верхнюю гра­ницу нормы. HCV-PHKможет обнаруживаться в сыворотке через 1-2нед после инфицирова­ния .Активность трансаминаз возрастает че­рез 7-8нед. При полном выздоровлении HCV-PHKв сыворотке не выявляется, но антитела пер­систируют в течение нескольких месяцев.

Через 1год у большинства больных с посттранс­фузионным гепатитом сохраняется повышенная активность трансаминаз. У большей части этих больных развивается хронический гепатит, а у 20% отмечается прогрессирование заболевания до цир­роза. Заболевание развивается незаметно и прояв­ляется волнообразными колебаниями активности трансаминаз (см. главу 17).

HCV-инфекциячасто сопровождается развити­ем ГЦК (см. главу 17).

Сочетание с другими заболеваниями

HCVоказывает подавляющее действие наHBVиHDV .Тем не менее у больных с двойной или тройной вирусной инфекцией (HCVв сочета­нии с HBVи HDV)заболевание имеет более тяжё­лое прогрессирующее течение и резистентно к ле­чению ИФН .

У больных гемофилией, инфицированных ВИЧ, отмечается более высокий уровень HCV-PHK , однако этот показатель, по-видимому, не влияет на выживаемость .Алкогольная болезнь печени спо­собствует повышению уровня HCV-PHKв сыворот­ке и снижает эффективность лечения ИФН .

Профилактика

Исследование донорской крови на анти-HCV-антитела, а также ограничение использования общих шприцев и игл привели к снижению заболеваемо­сти посттрансфузионным гепатитом (например, в Египте при лечении шистосомоза препаратами сурьмы). Получить вакцину трудно из-за очень ма­лых количеств вируса в крови. Разработка вакци­ны против HCVнаходится на начальном этапе. Ос­новными препятствиями являются гетерогенность вируса и отсутствие доказательств выработки ней­трализующих антител в ответ на её введение. Ис­пользование высококонсервативной некодирующей нуклеотидной последовательности на 5"-конце ге­нома целесообразно для проведения ПЦР, но не для конструирования вакцины. Необходимо найти кри­тический участок с консервативной последователь­ностью, который кодировал бы антиген, способный стимулировать полноценный иммунный ответ. Раз­работка систем для культивированияHCVinvitroоблегчит исследования по получению антител, ко­торые перекрестно нейтрализуют различные вирус ные изоляты. Вакцины, полученные из оболочки вируса, при испытании на шимпанзе не обеспечи­вали иммунитета к гетерологичной или гомоло­гичной HCV-инфекции .Возможно, больные с множественными эпизодами HCV-инфекции,как и шимпанзе, не реагируют на такую вакцинацию.

Недостаток другого исследования по разработ­ке вакцины в экспериментах на шимпанзе зак­лючался в использовании больших доз рекомби­нантного вирусного белка, что на практике труд­ноосуществимо .Кроме того, проводилась попытка введения небольших количеств вируса во время ожидаемого пикового уровня антител. Длительность гуморального ответа остаётся не­определённой.

Анти- HCV -положительные доноры крови

Тактика в отношении анти-HCV-положительных доноров не разработана, так как трудно предска­зать течение болезни у каждого из них. Алгоритм действий основан на подтверждении наличия анти-HCV-антителтестами второго поколения, обнару­жении в сывороткеHCV-PHKи биопсии печени в тех случаях, когда это необходимо (рис. 16-33) . У большинства анти-HCV-положительных доноров в сыворотке крови обнаруживают HCV-PHK,и они могут быть источником зараженияHCVнезависи­мо от повышения активности трансаминаз . Большинство доноров крови с анти-HCV-антителами страдают хроническим гепатитом С с нормальной или повышенной активностью АлАТ. У доноров с нормальной активностью АлАТ и отсут­ствием HCV-PHKв сыворотке гистологические из­менения в печени обычно отсутствуют либо они минимальны, что, по-видимому, свидетельствует о наступившем выздоровлении .

Рис. 16-33.Алгоритм дальнейшего обследования больных при обнаружении анти-HCV-антител методом ИФА |21].

1 Department of Hepatology and Gastroenterology, Hopital Henri Mondor, AP-HP, Universite Paris-Est, INSERM U955, Creteil, France; 2 Department of Hepatology and Gastroenterology, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Universite de Lorraine, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, France

E — mail : [email protected] (C. Hezode).

Реферат

Современные полностью пероральные схемы без интерферона обеспечивают достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) в 90 % случаев и позволяют сократить длительность лечения до 12 нед. у большинства пациентов с хроническим гепатитом C, включая больных с циррозом печени и без него, не лечившихся ранее и уже получавших терапию. Существует множество комбинаций противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), с помощью которых можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии. Каждую их этих схем можно модифицировать по различным параметрам, включая применение рибавирина (RBV). При использовании комбинаций на основе софосбувира (SOF) применение RBV целесообразно в следующих ситуациях: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) генотипа 1, уже получавших ранее лечение и имеющих цирроз или декомпенсированный цирроз печени, и у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, с циррозом печени. В этих ситуациях добавление RBV позволяет сократить продолжительность лечения до 12 нед. в большинстве случаев, что приводит к уменьшению его стоимости. Предстоит выяснить необходимость применения RBV у больных с циррозом печени, получающих лечение SOF и симепревиром. RBV рекомендуется при лечении всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, получающих комбинацию из трех ПППД: паритапревир/ритонавир, омбитасвир, дасабувир. В целом добавление RBV к различным комбинациям ПППД несколько повышает риск анемии. Тем не менее тяжелая анемия наблюдается редко и хорошо поддается коррекции путем сокращения дозы RBV без влияния на достижение УВО.

Практически в связи с тем, что RBV является недорогим препаратом, который хорошо переносится при комбинации со схемами, не содержащими интерферон, он остается эффективным средством для усовершенствования схем терапии гепатита C и оптимизации результатов их применения.

© 2015 European Association for the Study of the Liver.

Ключевые слова: рибавирин, противовирусные препараты прямого действия, без интерферона, софосбувир.

Получено 22 февраля 2015 г.; получено с поправками 9 сентября 2015 г.; принято в печать 15 сентября 2015 г.

Полный контент только для зарегистрированных пользователей сайта. Если Вы уже являетесь пользователем, пожалуйста, войдите в систему.

Вирусный гепатит С (ВГС, HCV) встречается во всех странах мира. По предварительным данным, ВГС инфицировано около 3% населения земного шара (170 миллионов). Наибольшее распространение заболевания наблюдается в регионах Африки, Восточной и Центральной Азии, а также в Европейском регионе и регионе Восточного Средиземноморья. Показатели распространенности инфекции в других регионах составляют от 0,5% до 1%. Ежегодно умирают от вирусного гепатита С примерно 400 тысяч человек.

Немного о вирусе гепатита С

Вирус гепатита С является сложным РНК-содержащим вирусом. Сложным считается вирус, который покрыт снаружи дополнительной жирорастворимой оболочкой (суперкапсид). Суперкапсид придает вирусу дополнительную «прочность».

Вирус гепатита С вызывает как острую, так и хроническую формы заболевания (острый и хронический гепатит). Острая форма вирусного гепатита С обычно протекает бессимптомно. У 85-90% лиц, которые перенесли острую форму, происходит формирование хронической формы. У лиц с хронической формой ВГС риск развития цирроза печени в течение 20 лет составляет 15–30%. Поэтому чаще у человека выявляют заболевание уже на поздних стадиях, что затрудняет лечение.

Особенностью строения генома вируса гепатита С является его высокая мутационная изменчивость (то есть способность постоянно изменять свою антигенную структуру). Это позволяет возбудителю избегать иммунного ответа и длительно находиться в организме человека. Поэтому до сих пор не разработана вакцина и перенесенная ранее инфекция не предотвращает новые заражения.

Отмечено также, что среди симптомов основного заболевания (со стороны печени), могут наблюдаться и внепеченочные проявления. Последние встречаются, по различным данным, у 30-75 % пациентов. Установлена роль ВГС в развитии неходжинской В-клеточной лимфомы, смешанной криоглобулинемии, идиопатической тромбоцитопении, гломерулонефрита, нефротического синдрома, болезней кожи и др.

Выделяют шесть генотипов (штаммов) вируса, которые в свою очередь разделяются на субтипы (1a и 1b). Все генотипы возбудителя ВГС на лечение реагируют по-разному, что стоит учитывать при начале терапии. Распределение штаммов вируса зависит от региона. На постсоветском пространстве наиболее часто встречаются 1(преимущественно 1b), 2 и 3 генотипы HCV. Распространенность вирусного гепатита С в мире, включая его генотипы, представлена на рисунке:

Лечение ВГС

Как было уже упомянуто выше, пациентов с вирусным гепатитом С выявить не так уж и легко. А у пациентов, которым удалось подтвердить диагноз, обнаруживается сформированный цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени), что значительно снижает прогноз на излечение от заболевания.

Острая форма ВГС очень редко ассоциируется как заболевание угрожающее жизни пациенту. По статистическим данным ВОЗ, около 15% инфицированных лиц спонтанно излечиваются в течение полугода с момента заражения без применения какого-либо лечения. У остальных же людей, как было упомянуто выше, формируется хроническая форма HCV. В результате вирусный гепатит C не всегда требует назначения лечения. Это связано с тем, у некоторых пациентов, благодаря иммунной системе, инфекционный процесс прекращается и у некоторых пациентов с хроническим вариантом заболевания не происходит повреждение печени.

Доступность лечения вирусного гепатита С улучшается, но остается ограниченным. По статистическим данным ВОЗ, в 2015 году в мире из 71 миллиона человек с вирусным гепатитом С, только каждый пятый (14 миллионов) знал о своем диагнозе. В том же году терапию начали только 7,4% человек с выставленным диагнозом (1,1 миллионов).

Целью терапии является уничтожение (эрадикация) возбудителя для предотвращения развития:

• цирроза печени;
• декомпенсации сформированного цирроза печени;
• гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК);
• тяжелых внепеченочных проявлений;
• смерти пациента.

Критерием эффективности проводимого лечения является достижение определенного уровня РНК вируса (<15 МЕ/мл), определяемой методом ПЦР (то есть достижение устойчивого вирусологического ответа - УВО) через 12 недель (УВО 12) и 24 недели (УВО 24) после завершения терапии. Долгосрочные наблюдения демонстрируют: достижение УВО приводит к полному излечению от заболевания более чем у 99% пациентов.

Эрадикация возбудителя у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени снижает риск декомпенсации состояния и развития ГЦК (но не устраняет его полностью). У пациентов с декомпенсированным циррозом уничтожение возбудителя снижает потребность в проведении трансплантации печени. После достижения УВО, пациенты с циррозом или выраженным фиброзом печени должны находиться на диспансерном учете.

Помните, не стоит начинать самостоятельное лечение, тем более, не стоит прибегать к нетрадиционным методам терапии. Требуется консультация врача-инфекциониста.

Новые возможности терапии

Стандарты лечения пациентов с ВГС быстро меняются. Даклатасвир, Софосбувир и комбинированный препарат Софосбувир/Ледипасвир включены в состав международных схем лечения, которые способствуют достижению излечиваемости на уровне 95%.

Эти лекарства называются противовирусными препаратами прямого действия (ППД). Свое название эти препараты получили, потому что непосредственно действуют на процесс репликации (размножения) вируса, в отличие от других препаратов. Эти лекарства более безопасные, лучше переносятся пациентами и гораздо более эффективные, чем старые виды терапии. С помощью ППД можно излечивать больше пациентов с ВГС, а также сделать курс терапии более коротким (обычно 12 недель - около 3-х месяцев). Стоимость производства этих лекарств является низкой, но во многих странах с низким и средним уровнями дохода они остаются очень дорогостоящими. В некоторых странах (преимущественно, с низким уровнем дохода) цены на эти лекарственные средства, в настоящее время, значительно уменьшились, благодаря внедрению дженериков (аналогов этих препаратов).

По статистическим данным ВОЗ, в 2015 году приблизительно 50% людей, которые начали лечение, получали ППД. За годы общее число пациентов в мире, которые получили лечение, достигло в том же году 5,4 миллиона человек. Большинству пациентов, которые получали лечение до 2015 года, назначались «старые» виды терапии (преимущественно препараты на основе интерферона).

Оптимальная длительность курса терапии должна основываться на определении штамма вируса. Продолжительность терапии заболевания определяется лечащим врачом, согласно международным рекомендациям по лечению этого заболевания.

Сегодня для лечения ВГС используются следующие препараты с лучшими результатами, представленные в таблице:

Список этих лекарственных средств был отобран для построения современных схем лечения в странах СНГ. Отбор проводился благодаря информации, полученной в результате проведения клинических исследований и использования этих препаратов в течение нескольких лет в странах Европы и Северной Америке.

При необходимости применения Рибавирина врачам рекомендуется провести предварительный тщательный контроль побочных эффектов. Необходимо учитывать, что у пациентов с патологией крови (гемоглобинопатии) может потребоваться переливание крови .

В случае применения схем терапии, основанных на ППД, отсутствуют абсолютные противопоказания к проведению лечения. Лечение не рекомендуется проводить пациентам с ограниченной продолжительностью жизни, обусловленной сопутствующими заболеваниями, не связанные с патологией печени. Возможные терапевтические комбинации лекарственных средств при разных генотипах HCV, встречающихся на территории постсоветского пространства, представлены в таблице:

Рекомендации по терапии лиц с хроническим ВГС без цирроза печени с/без ВИЧ, включая пациентов, которые раньше не получали лечения или с неэффективным результатом лечения без использования ППД представлены в таблице:

Оптимальные комбинации пероральных средств для эрадикации вируса гепатита C: роль рибавирина

1 Department of Hepatology and Gastroenterology, Hopital Henri Mondor, AP-HP, Universite Paris-Est, INSERM U955, Creteil, France; 2 Department of Hepatology and Gastroenterology, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Universite de Lorraine, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, France

Реферат

Современные полностью пероральные схемы без интерферона обеспечивают достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) в 90 % случаев и позволяют сократить длительность лечения до 12 нед. у большинства пациентов с хроническим гепатитом C, включая больных с циррозом печени и без него, не лечившихся ранее и уже получавших терапию. Существует множество комбинаций противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), с помощью которых можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии. Каждую их этих схем можно модифицировать по различным параметрам, включая применение рибавирина (RBV). При использовании комбинаций на основе софосбувира (SOF) применение RBV целесообразно в следующих ситуациях: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) генотипа 1, уже получавших ранее лечение и имеющих цирроз или декомпенсированный цирроз печени, и у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, с циррозом печени. В этих ситуациях добавление RBV позволяет сократить продолжительность лечения до 12 нед. в большинстве случаев, что приводит к уменьшению его стоимости. Предстоит выяснить необходимость применения RBV у больных с циррозом печени, получающих лечение SOF и симепревиром. RBV рекомендуется при лечении всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, получающих комбинацию из трех ПППД: паритапревир/ритонавир, омбитасвир, дасабувир. В целом добавление RBV к различным комбинациям ПППД несколько повышает риск анемии. Тем не менее тяжелая анемия наблюдается редко и хорошо поддается коррекции путем сокращения дозы RBV без влияния на достижение УВО.

Практически в связи с тем, что RBV является недорогим препаратом, который хорошо переносится при комбинации со схемами, не содержащими интерферон, он остается эффективным средством для усовершенствования схем терапии гепатита C и оптимизации результатов их применения.

© 2015 European Association for the Study of the Liver.

Ключевые слова: рибавирин, противовирусные препараты прямого действия, без интерферона, софосбувир.

Сокращения: ASV - асунапревир; APRI - индекс аспартатаминотрансфераза/тромбоциты; DCV - даклатасвир; HCV - вирус гепатита C; IFN - интерферон; LDV - ледипасвир; PegIFN - пегинтерферон; RBV - рибавирин; SMV - симепревир; SOF - софосбувир; ГФТ - гуанозинтрифосфат; ИМФДГ - инозинмонофосфатдегидрогеназа; ПППД - противовирусные препараты прямого действия; УВО - устойчивый вирусологический ответ; ХГС - хронический гепатит C.

Введение

Хронический гепатит C (ХГС) протекает с прогрессирующим поражением печени, которое может привести к развитию цирроза и гепатоцеллюлярного рака. Согласно современным оценкам, ХГС страдает около 130–150 млн человек, смертность от него составляет 350 000 случаев в год . На сегодня выделено 7 генотипов вируса гепатита С (HCV), из которых наиболее распространенным во всем мире является генотип 1 .

Для лечения ХГС в настоящее время применяется софосбувир (SOF), аналог нуклеотида уридина, который подавляет неструктурный белок полимеразу 5B (NS5B) и применяется в сочетании с другими препаратами, включая пегилированный нтерферон (PegIFN), рибавирин (RBV) и противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Применение безинтерфероновых схем на основе SOF приводит к повышению частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) более 90 % на фоне сокращения продолжительности лечения (? 12 нед.). Ожидается одобрение и других безинтерфероновых схем на основании результатов исследований III фазы, в которых была обнаружена такая же их эффективность, как у безинтерфероновых схем, содержащих SOF.

Комбинированная терапия с применением RBV позволила существенно повысить частоту ответа на PegIFN за счет предупреждения рецидивов . RBV был важным компонентом схем на основе PegIFN, которые включали ингибиторы протеазы первого поколения, применявшиеся для профилактики вирусологического прорыва или рецидива , однако результаты исследований II фазы, посвященных изучению схем без интерферона на основе ПППД, свидетельствуют о том, что включение RBV в схему требуется не всегда . Несмотря на то что RBV характеризуется менее выраженной токсичностью в отсутствие PegIFN, он тератогенен и вызывает развитие гемолитической анемии. Таким образом, целью настоящего обзора было определить группы пациентов, для которых сохраняются рекомендации по применению RBV в составе различных схем ПППД, уже одобренных на сегодняшний момент или одобрение которых ожидается в ближайшем будущем.

Механизм действия рибавирина

Исчезновение (излечение) инфицированных клеток (вторая фаза кривой) на фоне противовирусной терапии происходит под влиянием множества параметров, часть из которых можно модифицировать для оптимизации ответа на лечение. К ним относятся противовирусная эффективность комбинации препаратов, продолжительность лечения и применение RBV. Таким образом, пациентам с медленным снижением кривой во вторую фазу (таким, как больные с неблагоприятным генотипом IL28B, циррозом печени, HCV генотипа 3 или 1a и т. д.) требуется применение схемы с более выраженной противовирусной эффективностью в течение соответствующего периода времени. Кроме того, применение RBV может быть эффективным как для сокращения продолжительности лечения, так и для повышения частоты УВО при заданной продолжительности терапии. Это связано с ускорением второй фазы сокращения вирусной нагрузки на фоне RBV посредством до сих пор не установленных механизмов у пациентов, у которых было достигнуто эффективное подавление продукции вируса с помощью безинтерфероновых схем .

Обнаружено, что RBV может вызывать выраженный, умеренный или преходящий противовирусный эффект у значительной доли пациентов, получающих его в качестве монотерапии . Более того, на фоне монотерапии RBV наблюдалось снижение уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке, что не зависело от противовирусной активности препарата . Предполагается ряд возможных механизмов прямого подавления препаратом вирусной РНК-полимеразы. Однако умеренный противовирусный эффект монотерапии RBV in vivo делает эту гипотезу (прямое подавление РНК полимеразы) маловероятной. Высказано предположение о том, что противовирусная активность RBV обусловлена истощением внутриклеточного запаса гуанозинтрифосфата, вызванным подавлением инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) под действием препарата. Однако другие мощные специфические ингибиторы ИМФДГ, используемые отдельно или в комбинации с RBV либо IFN, не оказывают существенного влияния на репликацию HCV у больных ХГС. Это свидетельствует о том, что подавление ИМФДГ не имеет отношения к противовирусной активности RBV . У HCV-инфицированных больных, получающих RBV, была изучена также концепция мутагенных свойств RBV, приводящих к развитию «катастрофы ошибок», т. е. нарушению распределения мутантных вариантов в квазивидах и появлению поколения нежизнеспособных вирусных популяций. При этом были получены противоречивые результаты. Тем не менее недавно было выполнено исследование, в котором анализ RBV-индуцированных мутаций проводился с помощью высокочувствительного метода глубокого секвенирования. В этом исследовании было установлено, что RBV оказывает мутагенное действие на HCV путем индукции замены нуклеотидов, за счет чего можно объяснить противовирусную активность RBV . Но RBV-индуцированный мутагенез не объясняет развитие биохимического ответа. И наконец, гипотеза о том, что RBV может действовать в качестве фактора, стимулирующего сигнальный путь IFN за счет повышения индукции IFN-стимулированных генов, не была подтверждена in vivo . Таким образом, несоответствие между противовирусным и биохимическим ответом на RBV свидетельствует о том, что RBV может действовать посредством различных механизмов. При этом прямой противовирусный эффект препарата отчасти объясняется его мутагенными свойствами, а непрямой биохимический эффект реализуется посредством неизвестного еще механизма.

Влияние RBV на эффективность лечения у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1

Схемы на основе софосбувира

In vitro была продемонстрирована выраженная пангенотипическая активность SOF против HCV (генотипы 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a) в концентрациях, подавляющих репликацию вируса на 50 %, равных 0,014–0,11 мкмоль. В исследованиях in vitro с применением комбинаций препаратов было продемонстрировано аддитивное взаимодействие SOF и IFN. Для комбинации SOF и RBV был обнаружен лишь незначительный синергизм. Однако в исследовании II фазы ELECTRON все 10 не лечившихся ранее пациентов, инфицированных HCV генотипов 2 и 3, которые получали терапию SOF + RBV в течение 12 нед., достигли УВО к 24-й неделе (УВО24). Другие 10 не лечившихся ранее пациентов, инфицированных HCV генотипов 2 и 3, получали монотерапию SOF в течение 12 нед., и только 6 из них достигли УВО24. В этой группе у всех 10 пациентов был получен быстрый ответ и отмечался неопределяемый уровень РНК HCV к 4-й неделе лечения, который сохранялся на протяжении всего оставшегося периода лечения. У 4 больных развился рецидив после завершения лечения . Несмотря на ограниченную статистическую значимость исследования, обусловленную небольшим размером выборки, полученные результаты подчеркивают важную роль RBV в профилактике рецидивов и сохранении противовирусного ответа.

Софосбувир и рибавирин

В независимом исследовании оценивалась эффективность SOF в комбинации с RBV в течение 24 нед. у не получавших ранее лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1. Во второй части исследования 50 пациентов были в рандомизированном порядке разделены на группы, получавшие SOF в комбинации с RBV, который назначался либо в зависимости от массы тела, либо в низкой дозе 600 мг/сут. Частота УВО24 составила 68 % у больных, которым RBV назначался в зависимости от массы тела, и только 48 % у пациентов, получавших низкую дозу RBV . Однако, учитывая низкий показатель соотношения эффективности/стоимости, применение данной стратегии у больных, инфицированных HCV генотипа 1, не рекомендуется.

Софосбувир и ледипасвир

В 3 исследованиях III фазы оценивалась эффективность комбинации SOF с ледипасвиром (LDV) (ингибитором NS5A) с RBV и без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) в разных группах пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 (табл. 1). Важно отметить, что эти исследования не обладали достаточной мощностью для сравнения ответов на применение схем с RBV и без него или эффективности терапии в течение 12 и 24 нед. У не получавших ранее лечения пациентов без цирроза, инфицированных HCV генотипа 1, схема SOF + LDV в течение 8 нед. была так же эффективна, как и схема SOF + LDV с RBV в течение 8 нед. и схема SOF + LDV в течение 12 нед. Частота УВО составила 94 vs 93 vs 95 % соответственно . У не получавших ранее лечения пациентов с циррозом печени или без него, инфицированных HCV генотипа 1, схема SOF + LDV в течение 12 нед. была так же эффективна, как и схема SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. и схема SOF + LDV или SOF + LDV + RBV в течение 24 нед. (99 vs 97 vs 98 vs 99 % соответственно). У пациентов без цирроза печени добавление RBV не оказывало влияния на УВО . В третьем исследовании оценивалась эффективность тех же самых схем, что и в первых 2 исследованиях, но у пациентов с циррозом печени или без него, уже получавших ранее лечение. Частота УВО была аналогичной на фоне схем с RBV (96 и 99 % при применении в течение 12 и 24 нед. соответственно) и без него (94 и 99 % при применении в течение 12 и 24 нед. соответственно). У пациентов без цирроза печени использование RBV не влияло на УВО . Исходя из вышесказанного, у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1, могут применяться SOF и LDV без RBV.

Софосбувир и даклатасвир

Даклатасвир (DCV) представляет собой мощный пангенотипический ингибитор NS5A с противовирусной активностью в отношении HCV генотипов 1–6 , который для лечения ХГC используется в комбинации с SOF. Эффективность этой комбинации (SOF + DCV) с RBV и без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) изучалась преимущественно у пациентов без цирроза печени, инфицированных вирусом генотипа 1. Больные в рандомизированном порядке были распределены на группы, получавшие SOF + DCV с RBV и без него в течение 12 нед. (82 ранее не леченных пациента) или 24 нед. (41 пациент, у которого ранее была зарегистрирована терапевтическая неудача на фоне терапии телапревиром или боцепревиром в сочетании с IFN и RBV). У пациентов, не получавших ранее лечения, частота УВО12 составила 100 и 95 % в группах SOF + DCV и SOF + DCV + RBV соответственно. В группе пациентов, у которых ранее была зарегистрирована вирусологическая неудача на фоне терапии ингибиторами протеазы, частота УВО12 была равна 100 и 95 % в группах SOF + DCV и SOF + DCV + RBV соответственно . В неконтролируемой когорте пациентов в реальной клинической практике частота УВО4 равнялась 100 % у 20 больных с тяжелым фиброзом (но без цирроза, стадия фиброза была выставлена на основании неинвазивных маркеров), инфицированных HCV генотипа 1, получавших SOF + DCV без RBV в течение 12 нед. . Из-за небольшого числа пациентов, получавших эту схему терапии, определенных выводов относительно эффективности добавления RBV сделать невозможно. Тем не менее эти предварительные результаты свидетельствуют об отсутствии необходимости добавления RBV к данной комбинации.

Софосбувир и симепревир

В исследовании COSMOS эффективность комбинации SOF и симепревира (SMV), ингибитора протеазы, с RBV или без него в течение 12 или 24 нед. оценивалась у пациентов без тяжелого фиброза, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения или не достигших ответа на предыдущую терапию. УВО12 был достигнут у 98 (91 %) из 108 больных, получавших RBV, и у 56 (95 %) из 59 пациентов, не получавших RBV. Частота УВО12 была сходной независимо от статуса предшествовавшей терапии (38 из 40 пациентов, не получавших ранее лечения vs 116 из 127 пациентов, не достигших ранее ответа) и продолжительности лечения (77 из 82 больных после 12 нед. терапии vs 77 из 85 больных после 24 нед. терапии). Ни RBV, ни продолжительность терапии не оказывали четкого влияния на частоту УВО у пациентов, инфицированных HCV с полиморфизмом Gln80Lys в начале исследования. Отмечалась высокая частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, независимо от наличия полиморфизма Gln80Lys в начале исследования, и у больных, инфицированных HCV генотипа 1b . Эти результаты были подтверждены в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие больные без цирроза печени . Таким образом, добавление RBV, по-видимому, не повышает эффективность терапии у пациентов без тяжелого фиброза независимо от статуса предыдущей терапии или субтипа HCV. Данную комбинацию можно рекомендовать в качестве схемы без RBV для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, особенно для больных без цирроза печени.

Схемы на основе паритапревира

Схема AbbVie включает комбинацию паритапревира (ранее ABT-450)/ритонавира с омбитасвиром (ранее ABT-267) в фиксированных дозах в составе одной лекарственной формы и дасабувира (ранее ABT-333) (3-ПППД) с RBV, назначаемым в зависимости от массы тела (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более), или без него. Паритапревир, ингибитор протеазы NS3/4A HCV с мощностью в наномолярных концентрациях in vitro, назначается одновременно с низкими дозами ритонавира (паритапревир/ритонавир), ингибитора CYP3A4, который сам по себе не обладает противовирусной активностью. Омбитасвир представляет собой ингибитор NS5A HCV с мощностью в пикомолярных концентрациях in vitro, а дасабувир является ингибитором РНК полимеразы NS5B HCV с мощностью в наномолярных концентрациях in vitro. В 4 исследованиях III фазы изучалась эффективность схемы 3-ПППД у разных групп пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, включая пациентов без цирроза печени, не получавших ранее лечения, и больных без цирроза печени, ранее получавших терапию PegIFN и RBV (табл. 2) . Важно отметить, что эти исследования не обладали достаточной мощностью для сравнения ответов на терапию с применением RBV и без него.

В плацебо-контролируемом исследовании принял участие 631 пациент без цирроза печени, инфицированный HCV генотипа 1 и не получавший ранее лечения. В этом исследовании на фоне терапии по схеме 3-ПППД + RBV в течение 12 нед. отмечалась высокая частота УВО12, равная 96,2 % (455 из 473). Этот показатель был практически одинаковым у пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a (95,3 %; 307 из 322) и 1b (98 %; 148 из 151) . На основании этих данных было разработано 2 крупных исследования III фазы для оценки влияния RBV в комбинации с 3-ПППД при применении в течение 12 нед. на эффективность и безопасность терапии у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1a или 1b, не получавших ранее лечения . В этих исследованиях были получены высокие показатели УВО12, равные 99,5 (209 из 210) и 99,0 % (207 из 209) у больных, инфицированных HCV генотипа 1b, на фоне добавления RBV и без него соответственно . Это свидетельствует о том, что RBV не повышает частоту ответа у пациентов с HCV-инфекцией генотипа 1b, что позволяет применять у них схему без RBV. У пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, высокая частота УВО отмечалась как на фоне применения RBV (97 %; 97 из 100), так и без него (90,2 %; 185 из 205). В группе без RBV наблюдалась более высокая частота вирусологических неудач (7,8 vs 2,0 %) . Разница между группами свидетельствует о том, что RBV способствует повышению эффективности лечения у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, что позволяет рекомендовать схему 3-ПППД + RBV в качестве оптимального метода лечения для этих больных.

В плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие пациенты, уже получавшие ранее лечение, которым была назначена терапия по схеме 3-ПППД + RBV на 12 нед., частота УВО12 составила 96,3 % (286 из 297). Частота вирусологических неудач была практически одинаковой среди пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a и 1b: 2,9 (5 из 173) и 1,6 % (2 из 123) соответственно . Частота УВО12 была сходной независимо от статуса предшествовавшей терапии: 95,3 (82 из 86), 100 (65 из 65) и 95,2 % (139 из 146) у пациентов, у которых развился рецидив, больных, достигших частичного ответа и не достигших ответа, соответственно. На основании этих данных преимущество включения RBV в схему 3-ПППД оценивалось исключительно у инфицированных HCV генотипа 1b пациентов без цирроза, ранее получавших терапию PegIFN и RBV. Эти больные были в рандомизированном порядке разделены на группы, получавшие лечение по схеме 3-ПППД в течение 12 нед. с RBV или без него . В группе, не получавшей RBV, частота УВО12 составила 100 % (91 из 91), что было не меньше, чем в группе, получавшей RBV (97 %; 85 из 88). Вирусологических неудач в ходе лечения зарегистрировано не было. Схема с 3-ПППД в течение 12 нед. является достаточной для достижения оптимального ответа на лечение у инфицированных HCV генотипа 1b пациентов без цирроза, ранее получавших терапию PegIFN и RBV. Исходя из вышесказанного, схема с 3-ПППД без RBV в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b. Ее применение сопровождается высокой частотой эрадикации HCV. Больным же, инфицированным HCV генотипа 1a, требуется назначение полной дозы RBV для максимального повышения шансов эрадикации вируса.

Схемы на основе даклатасвира

Для лечения хронического гепатита C DCV назначался с SOF и в комбинации с другими ПППД. В рандомизированном открытом исследовании II фазы оценивалась эффективность 12- и 24-недельной схем, включавших низкие дозы DCV (30 мг/сут) + SMV (ингибитор протеазы NS3, 150 мг/сут) с RBV или без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более), у пациентов с хронической HCV-инфекцией генотипа 1, в основном не имевших цирроза печени . Из пациентов с HCV генотипа 1b 84,9 и 74,5 % больных, не получавших ранее лечения, и 69,6 и 95,0 % больных, не имевших ответа не предыдущую терапию, достигли УВО12 на фоне DCV + SMV без RBV и с RBV соответственно. Продолжительность ответа не оказывала значимого влияния на его частоту. Добавление RBV к схеме DCV + SMV также практически не влияло на показатели УВО12: у пациентов, не получавших ранее лечения, не было обнаружено повышения частоты УВО12 на фоне RBV, тогда как в меньшей подгруппе пациентов, не достигших ответа на предыдущую терапию, частота УВО12 на фоне RBV была выше. Среди пациентов с HCV генотипа 1a применение схемы DCV + SMV с RBV привело к достижению ответа в 66,7 % случаев у больных, не получавших ранее лечения, и было неэффективным у больных, не достигших ответа на предыдущую терапию .

Асунапревир (ASV) представляет собой ингибитор протеазы NS3, активный против генотипов 1, 4, 5 и 6 in vitro . При предварительной клинической оценке комбинации DCV + ASV были получены высокие показатели УВО у больных, инфицированных HCV генотипа 1b. Однако эффективность относительно генотипа 1a была ограниченной . В связи с этим в крупном клиническом исследовании III фазы изучалась безопасность и эффективность применения пероральной комбинации DCV + ASV без RBV в течение 24 нед. у больных, инфицированных HCV генотипа 1b (в т. ч. у больных с циррозом печени), не получавших ранее лечения, не достигших ответа на предыдущую терапию PegIFN + RBV, или имеющих медицинские противопоказания к применению PegIFN + RBV, и/или плохо переносивших эту схему ранее. Частота УВО в этом исследовании колебалась от 82 % у пациентов, ранее не достигших ответа на терапию, до 91 % у больных, ранее не получавших лечения. Одним из недостатков этого исследования является отсутствие группы, в которой к схеме лечения добавлялся бы RBV. Не исключено, что добавление RBV могло бы повысить эффективность лечения в подгруппах пациентов с наиболее низкой частотой УВО на фоне этой двухкомпонентной схемы . Интересно отметить, что назначение DCV и ASV с PegIFN и RBV на 24 нед. сопровождалось высокой частотой УВО12 (98,9 %) у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, не достигших ответа на предыдущую терапию. Это указывает на преимущество дополнительного лечения в этой группе пациентов, плохо поддающихся лечению .

Сочетание трех противовирусных препаратов с разным механизмом действия также способствует повышению барьера резистентности и может увеличить эффективность лечения. В связи с этим полностью пероральная комбинация DCV, ASV и беклабувира (BMS-791325), ненуклеозидного ингибитора полимеразы в области «большого пальца», была успешно протестирована (частота УВО12 92 %) в исследовании II фазы . На основании полученных результатов было разработано исследование III фазы для оценки эффективности данной полностью пероральной комбинации без RBV у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших и уже получавших ранее лечение. В целом УВО12 достиг 91 % пациентов. При этом более высокая частота УВО отмечалась у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a по сравнению с генотипом 1b (100 vs 85–90 %), что указывает на необходимость изучения эффективности RBV-содержащей схемы у больных, инфицированных HCV генотипа 1a . Однако из-за проблем с безопасностью компанией Bristol-Myers Squibb недавно было принято решение не регистрировать эту комбинацию в американском (FDA) и европейском (EMEA) управлениях по лекарственным средствам.

Влияние RBV на эффективность лечения у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1

Схемы на основе софосбувира

Софосбувир и ледипасвир

Эффективность применения схемы SOF + LDV с RBV или без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) в течение 12 или 24 нед. оценивалась у не получавших ранее лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом печени или без него. У больных с циррозом (стадия F4 по шкале METAVIR или оценка 5–6 по шкале Ishak; оценка FibroScan > 12,5 кПа или оценка Fibrotest > 0,75 и APRI > 2) частота УВО12 составила 100 % на фоне применения схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 или 24 нед. и 94 % на фоне лечения по схеме SOF + LDV в течение 12 или 24 нед. Это свидетельствует о положительном влиянии RBV, а также о том, что схема SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. является оптимальной для пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения (см. табл. 1) . В другом исследовании оценивались эти же 4 группы с таким же определением цирроза печени, как и в предыдущем исследовании, но у пациентов, уже получавших ранее лечение, с циррозом печени и без него. Частота УВО была практически одинаковой во всех группах. Однако она была несколько ниже у больных с циррозом, получавших лечение в течение 12 нед. с добавлением RBV (82 %) и без него (86 %), по сравнению с пациентами, лечившимися в течение 24 нед. с применением RBV и без него (по 100 % в обеих группах) (см. табл. 1) . Результаты анализа данных, полученных у 513 пациентов с циррозом, включенных в разные исследования II–III фазы, в которых оценивалась эффективность комбинации SOF + LDV, свидетельствуют о том, что применения SOF + LDV в течение 12 нед. может оказаться достаточным для лечения больных, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения. С другой стороны, частота УВО12 на фоне применения SOF + LDV в течение 12 нед. у пациентов с циррозом, уже получавших ранее лечение, была равна 90 % по сравнению с 96 % на фоне лечения по схеме SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. и 98–100 % при применении SOF + LDV в течение 24 нед., с RBV или без него . Таким образом, схема SOF + LDV + RBV в течение 12 нед., возможно, является наиболее эффективным и экономически выгодным методом терапии у получавших ранее лечение пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1. Это предположение подтверждается также результатами исследования SIRIUS, в котором сравнивалась эффективность применения схемы SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. и комбинации SOF + LDV в течение 24 нед. у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, не достигших ранее ответа на терапию ингибиторами протеазы первого поколения (в обеих группах частота УВО12 составила 95 %) . К сожалению, в этом исследовании не оценивалась эффективность схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. Частота УВО12 у 20 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом (стадия B по шкале Чайлда-Пью) на фоне применения SOF + LDV в течение 12 нед. равнялась только 65 % . В другом исследовании эффективность схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. сравнивалась с эффективностью этой же схемы в течение 24 нед. у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом (стадии B и C по шкале Чайлда-Пью) . Данные, полученные недавно в неконтролируемой когорте в реальной практике, свидетельствуют о том, что применение этой схемы в течение 12 нед. с RBV (164 пациента) и без RBV (21 пациент) у больных с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, привело к достижению УВО в 86 и 81 % случаев соответственно . Некоторое повышение эффективности в группе RBV, возможно, свидетельствует в пользу его назначения пациентам с HCV генотипа 1. Таким образом, применение RBV может сократить продолжительность терапии до 12 нед. у пациентов с циррозом печени, уже получавших ранее лечение. Его использование рекомендуется у больных с декомпенсированным циррозом. Вероятно, общий вывод состоит в том, что добавление RBV к схеме SOF + LDV, назначаемой на 12 нед., позволяет повысить частоту УВО.

Софосбувир и даклатасвир

В клиническом исследовании II фазы число пациентов с циррозом печени было крайне ограниченным, эффективность более короткого курса терапии (12 нед.) не оценивалась у пациентов, ранее потерпевших неудачу на фоне применения ингибиторов протеазы. Это указывает на то, что потенциальная роль RBV четко не установлена и требуется получение дополнительных данных из клинических исследований или реальных когорт . Эффективность применения схемы SOF + DCV в течение 12 и 24 нед. с RBV или без него изучалась на основании данных, полученных в крупной когорте в условиях реальной клинической практики, которая включала пациентов с циррозом (диагноз устанавливался на основании неинвазивных маркеров), инфицированных HCV генотипа 1. Это исследование не было контролируемым, и выбор схемы лечения проводился по усмотрению врача. В связи с этим сложно сделать определенные выводы относительно применения RBV и оптимальной продолжительности лечения в этой популяции. Тем не менее частота УВО4 составляла 76,5 (26 из 34), 100 (9 из 9), 94 (203 из 216) и 98,3 % (59 из 60) у пациентов, получавших лечение по этой схеме с RBV и без него в течение 12 нед., и у больных, получавших такую же терапию в течение 24 нед., соответственно . На основании предварительных данных можно заключить, что RBV может позволить сократить продолжительность лечения до 12 нед. в этой популяции. Тем не менее требуются дополнительные данные относительно пациентов, получающих SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. Эффективность этой схемы оценивалась у 45 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, включенных в неконтролируемое исследование III фазы. Исходная доза RBV равнялась 600 мг в сутки. Эта доза повышалась до 1000 мг в сутки с учетом уровня гемоглобина и функции почек. Общая частота УВО12 составила 82 %. Лечение не было одинаково эффективным у пациентов со стадиями цирроза A и B (> 90 %) и со стадией C (< 60 %) по шкале Чайлда-Пью. Это позволяет предположить, что применение схемы SOF + DCV с RBV (с повышением дозы) в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения больных с декомпенсированным циррозом печени в стадиях A и B по шкале Чайлда-Пью, инфицированных HCV генотипа 1 . Комбинация SOF + DCV с RBV (45 пациентов) и без него (5 пациентов) назначалась на 12 нед. больным с циррозом печени, инфицированным HCV генотипа 1, вошедших в реальную неконтролируемую когорту. Частота УВО равнялась 82 и 60 % на фоне применения RBV и без него соответственно . Небольшой выбор участников, а также то, что выбор терапии проводился по усмотрению врача, не позволяют убедительно подтвердить эффективность применения RBV у этих больных. Из вышесказанного следует, что применение комбинации SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. можно рекомендовать пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, с декомпенсированным циррозом печени стадии B по шкале Чайлда-Пью. Необходимы дополнительные данные относительно пациентов с более тяжелым поражением печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью).

Софосбувир и симепревир

Эффективность схемы SOF + SMV без RBV в течение 12 нед. изучалась в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие пациенты, инфицированные HCV генотипа 1, с компенсированным циррозом печени (плотность, определенная методом FibroScan, более 12,5 кПа). Частота УВО была ниже, чем ожидалось: 88 (44 из 50), 79 (42 из 53), 83 (60 из 72) и 84 % (26 из 31) у пациентов, не получавших ранее лечения, уже получавших ранее терапию, у больных, инфицированных HCV генотипов 1a и 1b, соответственно. К сожалению, эффективность применения схемы SOF + SMV с RBV, назначаемым в зависимости от массы тела, в течение 12 нед. в этом исследовании не оценивалась . Данные, полученные при использовании других комбинаций с SOF без IFN, свидетельствуют о том, что добавление RBV, назначаемого в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно), к SOF и SMV можно рекомендовать у пациентов с компенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1. Эффективность и безопасность применения SOF + SMV в течение 12 или 24 нед. с RBV или без него у больных с декомпенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1, оценивались в нескольких реальных когортах . Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что добавление RBV может повысить частоту УВО12 в этой популяции .

Схемы на основе паритапревира

В крупных рандомизированных клинических исследованиях III фазы изучалась эффективность и безопасность схемы 3-ПППД с RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела), применяемой в течение 12 или 24 нед. у 380 инфицированных HCV генотипа 1 пациентов с компенсированным циррозом печени (оценка по шкале METAVIR > F3, или по шкале Ishak > 4, или результаты FibroScan ? 14,6 кПа). В анализах по подгруппам было установлено, что разница в частоте УВО12 между подгруппами, получавшими терапию в течение 12 и 24 нед., была обусловлена преимущественно различающимся ответом у пациентов с генотипом 1a, не достигших ранее ответа на лечение. Эти данные подтверждаются тем, что как субтип вируса, так и отсутствие ответа на предыдущую терапию были определены в качестве предикторов УВО12. Пациенты с циррозом печени, не имевшие ранее ответа на терапию, достигли УВО12 в 86,7 и 95,2 % случаев при лечении в течение 12 и 24 нед. соответственно. Так, у пациентов с генотипом 1a, не достигших ранее ответа на лечение, частота УВО12 составила 80 % (40 из 50) при лечении в течение 12 нед. и 93 % (39 из 42) при лечении в течение 24 нед. Во всех других подгруппах пациентов с генотипом 1a, включая больных, не получавших ранее лечения, а также пациентов с частичным ответом и рецидивом после предшествовавшей терапии, частота ответа колебалась от 92 до 100 % при лечении в течение 12 и 24 нед. Среди пациентов с генотипом 1b все больные, кроме одного, достигли УВО12 при лечении в течение как 12, так и 24 нед. . Учитывая эти данные, а также результаты, полученные у пациентов без цирроза печени (см. табл. 2), очевидно, что необходимость оценки эффективности схемы без RBV у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, отсутствует. Тем не менее роль RBV и необходимость его включения для максимального повышения частоты достижения ответа у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, с компенсированным циррозом печени остались не до конца установленными в этом клиническом исследовании. В связи с этим была оценена эффективность применения схемы 3-ПППД без RBV в этой популяции пациентов. УВО12 был достигнут у всех 60 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, с компенсированным циррозом (оценка по шкале METAVIR > F3, или по шкале Ishak > 4, или результаты FibroScan ? 12,5 кПа), включая не получавших ранее лечения или получавших ранее терапию PegIFN и RBV больных. Это свидетельствует об отсутствии необходимости в добавлении RBV у этих пациентов (см. табл. 2) .

Схемы на основе даклатасвира

Эффективность комбинации DCV + SMV с RBV или без него изучалась у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1b. Ее применение сопровождалось меньшей частотой УВО12 (69,2 %) по сравнению с больными без цирроза (82,6 %). Однако небольшое число больных с циррозом могло быть причиной вариабельности результатов у разных пациентов. Влияние RBV на эффективность терапии у больных с циррозом печени в настоящем исследовании не подлежало анализу из-за их небольшого числа .

У пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с компенсированным циррозом печени (оценка по шкале METAVIR F4, или результаты FibroScan ? 14,6 кПа, или Fibrotest ? 0,75 и APRI > 2) через 12 нед. применения 3-ПППД с фиксированными дозами DCV, ASV, беклабувира с RBV (1000–1200 мг/сут) или без него общая частота УВО12 составила 93 %. У больных, инфицированных HCV генотипа 1а, при добавлении RBV этот показатель был выше на 7 % у пациентов, не получавших ранее лечения, и на 5 % у больных, уже получавших ранее терапию. Напротив, RBV не оказывал влияния на достижение ответа у пациентов с HCV генотипа 1b; в целом 51 из 52 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, достиг УВО12. Несмотря на то что разница в достижении УВО12, связанная с применением RBV, у больных, инфицированных HCV генотипа 1a, была умеренной, она свидетельствует о том, что включение RBV может повысить эффективность терапии у пациентов с циррозом печени . Роль RBV определить сложнее, поскольку исследование не обладало достаточной мощностью для статистической оценки вклада RBV в исходы эффективности. На сегодня разработка данной комбинации прекращена. Таким образом, схемы на основе DCV с RBV или без него не будут применяться у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1.

Влияние RBV на эффективность терапии у пациентов, инфицированных HCV генотипов 2, 3 и 4

Схемы на основе софосбувира

Генотип 2

В 4 исследованиях III фазы было показано, что при использовании комбинации SOF + RBV (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно) в течение 12 нед. частота УВО превышает 90 % у большинства пациентов, инфицированных HCV генотипа 2. Исключение составляют больные с циррозом печени, уже получавшие ранее лечение, у которых, по-видимому, эффективна более продолжительная терапия. У этих больных частота УВО12 после 12 и 16 нед. лечения SOF + RBV составила 60 (6 из 10) и 78 % (7 из 9) соответственно . Позднее в другом исследовании частота УВО12 равнялась 87 (13 из 15) и 100 % (17 из 17) после 16 и 24 нед. соответственно . Эти результаты свидетельствуют о том, что терапия по схеме SOF + RBV (назначаемым в зависимости от массы тела) является стандартным методом лечения для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 2, за исключением больных с циррозом печени, у которых продолжительность лечения рекомендуется увеличить до 24 нед.

Генотип 3

У пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, частота УВО была ниже, чем у больных с HCV генотипа 2. Более выраженный эффект обнаружен у них при увеличении продолжительности терапии SOF + RBV (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно) до 24 нед. Частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, варьировала в зависимости от проведения и эффективности предшествовавшей терапии и наличия цирроза печени (на основании результатов биопсии печени, или результатов FibroScan > 12,5 кПа, или Fibrotest > 0,75 и APRI > 2). Среди пациентов, не получавших ранее лечения, частота УВО12 составила 92 % у больных с циррозом и 95 % - без него. Однако среди получавших ранее лечение больных с HCV генотипа 3 частота УВО была ниже: 62 % у больных с циррозом и 87 % у больных без цирроза печени . Таким образом, в дальнейшем необходимы поиск более эффективных комбинаций и оценка влияния на эффективность лечения у больных, инфицированных HCV генотипа 3.

Эффективность комбинации SOF с ингибитором NS5A и RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела) или без него оценивалась в нескольких открытых исследованиях. При использовании комбинации SOF + DCV с RBV или без него в течение 24 нед. УВО12 достигло в общей сложности 89 % из 18 пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 3 . Более интересно, что применение комбинации SOF + DCV без RBV в течение 12 нед. оценивалось у 152 инфицированных HCV генотипа 3 пациентов, не получавших и уже получавших ранее лечение, без цирроза и с компенсированным циррозом (METAVIR F4, или FibroScan > 14,6 кПа, или Fibrotest ? 0,75 и APRI > 2). Частота УВО12 составила 97 (73 из 75) и 94 % (32 из 34) у пациентов без цирроза печени, не получавших и уже получавших ранее лечение соответственно. Однако у больных с циррозом печени (63 %) этот показатель был ниже: 58 (11 из 19) и 69 % (9 из 13) у пациентов, не получавших и уже получавших ранее лечение соответственно . В неконтролируемом когортном исследовании в реальной клинической практике была подтверждена эффективность терапии по схеме SOF + DCV в течение 12 нед. у больных, инфицированных HCV генотипа 3, без тяжелого фиброза печени . Эти результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с HCV генотипа 3 без цирроза можно применять схему SOF + DCV в течение 12 нед. без RBV. Напротив, необходимо оценить потенциальное положительное влияние RBV у больных с циррозом печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени, включенных в программу повышения доступности медицинской помощи, частота УВО12 была сходной у получавших SOF + DCV с RBV и без него (70 и 71 % соответственно). Тем не менее нельзя сделать определенных выводов на основании результатов, полученных в этой когорте (добавление RBV выполнялось по усмотрению лечащего врача, а в группу без RBV было включено всего 7 пациентов) . Эффективность применения комбинации SOF + DCV с RBV (назначаемым в зависимости от массы тела) и без него в течение 12 и 16 нед. в настоящее время изучается у больных, инфицированных HCV генотипа 3, с тяжелым фиброзом или компенсированным циррозом (ClinicalTrials.gov, № NTC02319031). Оптимизация исходов лечения у больных с циррозом печени может включать увеличение продолжительности лечения (до 24 нед.) с добавлением RBV или без него. Предварительные данные, полученные в реальной неконтролируемой когорте, по-видимому, свидетельствуют о повышении эффективности лечения (УВО4 88 %) у больных с циррозом при увеличении продолжительности лечения до 24 нед. В настоящее время невозможно оценить потенциальную роль RBV в этой популяции при такой продолжительности лечения . Оптимальная схема, сочетающая применение SOF + DCV, и необходимость добавления RBV у больных с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 3, подлежат дальнейшему изучению.

Эффективность применения комбинации SOF + LDV с RBV и без него в течение 12 нед. оценивалась у 51 пациента, инфицированного HCV генотипа 3, не получавшего ранее лечения. Более высокая частота УВО12 отмечалась у пациентов, получавших RBV, по сравнению с больными, у которых RBV не добавлялся к схеме лечения (100 vs 64 % соответственно) . Тем не менее было обнаружено, что наличие цирроза может снизить частоту УВО у больных с HCV генотипа 3, получающих SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. Так, частота УВО12 составила 73 % у 22 получавших ранее лечение больных с циррозом по сравнению с 89 % у 28 получавших ранее лечение пациентов без цирроза печени . Эффективность схемы SOF + LDV в течение 12 нед. повышалась при добавлении RBV у пациентов с декомпенсированным циррозом, но оставалась существенно ниже, чем эффективность схемы SOF + DCV с RBV или без него . Точно так же добавление RBV повышало частоту УВО12 у инфицированных HCV генотипа 3 уже лечившихся ранее пациентов с циррозом, получавших терапию по схеме SOF + GS-5816 (ингибитор NS5A второго поколения) в течение 12 нед. (88 vs 96 %) . Исходя из вышесказанного, применение RBV, по-видимому, является обязательным у больных с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 3, получающих короткий курс терапии комбинацией ПППД.

Генотип 4

В открытом исследовании, в котором принял участие 21 пациент, инфицированный HCV генотипа 4, с циррозом и без него, не получавший и уже получавший ранее лечение, частота УВО12 составила 95 % после 12 нед. терапии по схеме SOF + LDV . Это, по-видимому, свидетельствует об отсутствии необходимости в добавлении RBV в этой группе больных. Тем не менее, чтобы сделать определенные выводы, требуется наличие дополнительных результатов, полученных в клинических исследованиях и реальных когортах. При объединении результатов с данными, полученными у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, остается необходимой оценка роли RBV в схеме SOF + LDV, особенно у больных с циррозом, инфицированных HCV генотипа 4.

Паритапревир/ритонавир и омбитасвир (схема 2-ПППД) также характеризуются противовирусным эффектом против HCV генотипа 4 . Эффективность применения схемы 2-ПППД с RBV (в зависимости от массы тела) или без него в течение 12 нед. изучалась в исследовании II фазы, в котором приняли участие больные, инфицированные HCV генотипа 4, не имевшие цирроза и не получавшие ранее лечения. УВО12 был достигнут всеми пациентами, получавшими RBV (42 из 42), и 90,9 % больных (40 из 44), у которых RBV не был добавлен. Неудачи были в основном обусловлены вирусологическими причинами (1 - прорыв, 2 - рецидивы и 1 - выбывание из-под наблюдения), указывая на то, что RBV повышает вероятность достижения УВО в этой популяции. С учетом этих данных, схема 2-ПППД с RBV (в зависимости от массы тела) в течение 12 нед. использовалась у пациентов без цирроза, инфицированных HCV генотипа 4, уже получавших ранее терапию. Все пациенты (42 из 42) достигли УВО12, что свидетельствует о том, что схема 2-ПППД с RBV в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения всех больных без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 4. В настоящее время проводится оценка эффективности схемы 2-ПППД с RBV у больных с компенсированным циррозом (ClinicalTrials.gov, № NCT02265237).

Влияние RBV на безопасность лечения

В табл. 3 обобщены наиболее частые нежелательные явления, возникавшие на фоне применения SOF/LDV в течение 12 нед. с добавлением RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела) или без него. Добавление RBV приводило к повышению риска утомляемости, бессонницы, раздражительности и анемии. Тем не менее тяжелых случаев анемии (гемоглобин менее 85 г/л) зарегистрировано не было. Анемия с легкостью корректировалась путем сокращения дозы RBV без влияния на достижение УВО. Исследование SIRIUS было разработано таким образом, чтобы была возможность неформального сравнения частоты нежелательных явлений между пациентами с циррозом печени, получающими плацебо, SOF + LDV + RBV (в зависимости от массы тела) и SOF + LDV. В целом частота нежелательных явлений была высокой (> 80 %) и сходной во всех трех группах. В группе SOF + LDV + RBV частота головной боли была ниже, чем в группе плацебо, а частота утомляемости была ниже, чем в группе SOF + LDV. Большинство патологических изменений лабораторных показателей III–IV степени отмечалось на фоне применения плацебо. У 1 (1 %) больного развилась анемия (гемоглобин менее 85 г/л) в период активного лечения, что потребовало переливания крови. Ни одному из пациентов не было назначено средств, стимулирующих эритропоэз . С другой стороны, объединенные результаты 3 клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что применение схемы на основе SOF + LDV приводит к повышению качества жизни и улучшению других исходов, оцениваемых пациентами, независимо от стадии поражения печени и что наиболее существенное снижение качества жизни было связано с применением RBV . В целом добавление RBV, назначаемого в зависимости от массы тела, к схеме, содержащей софосбувир, у пациентов с циррозом печени безопасно и хорошо переносится.

В табл. 4 представлены нежелательные явления, чаще всего возникающие на фоне применения схемы 3-ПППД. У большей части пациентов развилось по крайней мере одно нежелательное явление, однако в большинстве случаев эти явления были легкой степени тяжести. Частота тяжелых нежелательных явлений и явлений, ставших причиной прерывания лечения, в исследованиях была низкой, но при этом численно выше у пациентов с циррозом печени. Нежелательные явления, возникшие в 5 % случаев или менее при использовании схемы с 3-ПППД и RBV (в зависимости от массы тела) по сравнению с плацебо, были расценены как связанные с применением противовирусных препаратов. К этим явлениям относились утомляемость, тошнота, зуд, бессонница, астения и анемия. Частота этих нежелательных явлений была, как правило, ниже в группе, не получавшей RBV. В целом частота нежелательных явлений у пациентов с циррозом и без цирроза была сходной. Транзиторное повышение общего билирубина (преимущественно за счет непрямого) было обусловлено подавлением паритопревиром OATP1B1 (транспортного полипептида органических анионов 1B1) и OATPB3 (транспортного полипептида органических анионов 1B3), а также RBV-индуцированным гемолизом. Гипербилирубинемия отмечалась реже у пациентов, получавших лечение по схеме 3-ПППД без RBV, по сравнению с больными, у которых RBV добавлялся к этой схеме, что позволяет предположить, что она была связана с применением RBV. Анемия II степени (гемоглобин менее 100 г/л) была зарегистрирована у 6 % пациентов без цирроза печени, получавших лечение по схеме 3-ПППД с RBV в течение 12 нед., и у 7 и 11 % больных с циррозом, получавших лечение по схеме 3-ПППД в течение 12 и 24 нед. соответственно . Анемия III степени (гемоглобин менее 80 г/л) развивалась редко. Снижение уровня гемоглобина корректировалось преимущественно путем сокращения дозы RBV, что не отражалось на достижении УВО. Случаи анемии, зарегистрированные в ходе клинических исследований, были в основном расценены как связанные с применением RBV, поскольку при использовании схемы 3-ПППД без RBV анемии не наблюдалось.

Применение RBV: соотношение риска и пользы

Решение о добавлении RBV должно приниматься для каждого пациента отдельно с учетом соотношения риска и пользы: некоторое повышение эффективности и сокращение продолжительности лечения vs ухудшение профиля безопасности и качества жизни, обусловленные главным образом развитием анемии. Большинство пациентов получают избыточное лечение из-за добавления RBV, поскольку невозможно отобрать на основании различных исходных данных пациентов, которые абсолютно нуждаются в применении этого препарата. Определенную роль может играть тяжесть поражения печени. Предполагается также связь между результатами теста FibroScan и эффективностью лечения . Другим фактором может быть исходное наличие вирусных штаммов, резистентных к ингибиторам NS5A. У пациентов с циррозом, получавших лечение по схеме SOF + LDV, было обнаружено, что при наличии таких вариантов добавление RBV позволяло достичь более высокой частоты УВО, чем при лечении без RBV, однако при отсутствии этих вариантов показатели УВО на фоне RBV были такими же, как без него . К сожалению, исследование резистентности невозможно выполнить и рекомендовать всем пациентам с циррозом печени. Одним из способов улучшения соотношения риска и пользы может быть более тщательное определение оптимальной дозы RBV при его сочетании с 3-ПППД. Как правило, в данном случае используется доза RBV, рассчитанная для применения в составе схемы PegIFN + RBV. Применение схемы, содержащей SOF, либо же схем с 2-ПППД или 3-ПППД с низкими дозами RBV (600 или 800 мг в сутки), возможно, повысит частоту УВО по сравнению со схемами без RBV. При этом будет сведена к минимуму частота токсических явлений, связанных с использованием RBV (назначаемого в зависимости от массы тела). На практике рекомендуется начинать лечение с назначения RBV в соответствии с массой тела, а затем корректировать дозу препарата с учетом уровня гемоглобина и функции почек. И наконец, применение RBV проблематично у ряда групп, таких как пациенты, находящиеся на гемодиализе, а также больные, которым планируется или была проведена трансплантация органов. В этих условиях необходим индивидуальный подход к выбору дозы препарата. Более глубокое понимание механизма действия препарата может обеспечить избирательное применение RBV в эру ПППД.

Заключение

Современные полностью пероральные схемы терапии, не содержащие IFN, позволяют достичь УВО более чем в 90 % случаев, а также сократить продолжительность лечения у большинства больных ХГC, в т. ч. у больных с циррозом печени и уже получавших ранее терапию. Этот факт наряду с более благоприятным профилем безопасности способствует повышению эффективности лечения по сравнению со схемами на основе IFN. Существует множество комбинаций ПППД, с помощью которых можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии. Каждую их этих схем можно модифицировать по различным параметрам, включая применение RBV. В табл. 5 приведены показания для добавления RBV к основным схемам в соответствии с характеристиками пациентов и вируса. При использовании комбинаций на основе SOF применение RBV целесообразно в следующих ситуациях: у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, уже получавших ранее лечение и имеющих цирроз или декомпенсированный цирроз печени, и у больных, инфицированных HCV генотипа 3, с циррозом печени. Как и во многих подобных ситуациях, разница не была статистически значимой для пациентов с HCV генотипа 1, а вопрос о том, необходим ли RBV у больных с HCV генотипа 3 с циррозом, получающих SOF + DCV, до сих пор требует изучения. В этих ситуациях добавление RBV позволяет сократить продолжительность лечения до 12 нед. в большинстве случаев, что приводит к уменьшению его стоимости. Следует выяснить необходимость применения RBV у больных с циррозом печени, получающих лечение SOF и SMV. Включение RBV рекомендуется при лечении всех пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a и 4, получающих комбинации 3-ПППД и 2-ПППД соответственно. Поскольку RBV является недорогим препаратом, который хорошо переносится при комбинации со схемами, не содержащими IFN, он остается эффективным средством для усовершенствования схем терапии ХГС и оптимизации результатов их применения.

Конфликты интересов

Hezode работал в качестве спикера и консультанта в компаниях AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme и Roche.

Jean-Pierre Bronowicki работал в качестве клинического исследователя, спикера и/или консультанта в компаниях Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme, Novartis и Roche.

Вклад авторов

Литература

1. World Health Organization. Hepatitis C key facts. WHO factsheet no 164, 2013.
2. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013;57:1333–1342.
3. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT, et al. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment Web resource. Hepatology 2014;59:318–327.
4. American Association for the Study of Liver Diseases, Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Available at .
5. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60:392–420.
6. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;131:1040–1048.
7. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839–1850.
8. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, Cohen DE, Nelson DR, Zeuzem S, et al. Phase 2b trial of interferon-free therapy for hepatitis C virus genotype 1. N Engl J Med 2014;370:222–232.
9. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatmentnaive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2014;383:870.
10. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G, Lonjon I, et al. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2004;126:703–714.
11. Thomas E, Ghany MG, Liang TJ. The application and mechanism of action of ribavirin in therapy of hepatitis C. Antivir Chem Chemother 2012;23:1–12.
12. Dietz J, Schelhorn SE, Fitting D, Mihm U, Susser S, Welker MW, et al. Deep sequencing reveals mutagenic effects of ribavirin during monotherapy of hepatitis C virus genotype 1-infected patients. J Virol 2013;87:6172–6181.
13. Mihm U, Welker MW, Teuber G, Wedemeyer H, Berg T, Sarrazin C, et al. Impact of ribavirin priming on viral kinetics and treatment response in chronic hepatitis C genotype 1 infection. J Viral Hepat 2014;21:42–52.
14. Rotman Y, Noureddin M, Feld JJ, Guedj J, Witthaus M, Han H, et al. Effect of ribavirin on viral kinetics and liver gene expression in chronic hepatitis C. Gut 2014;63:161–169.
15. Hezode C, Bouvier-Alias M, Costentin C, Medkour F, Franc-Poole E, Alyson M, et al. Effect of an IMPDH inhibitor, merimepodib (MMPD), assessed alone or in combination with ribavirin, on HCV replication: implications regarding ribavirin’s mechanisms of action. Hepatology 2006;44:615A.
16. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E, Symonds WT, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013;368:34–44.
17. Osinusi A, Meissner EG, Lee YJ, Bon D, Heytens L, Nelson A, et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C genotype 1 in patients with unfavorable treatment characteristics: a randomized clinical trial. JAMA 2013;310:804–811.
18. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.
19. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.
20. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.
21. Gao M. Antiviral activity and resistance of HCV NS5A replication complex inhibitors. Curr Opin Virol 2013;3:514–520.
22. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370:211–221.
23. Pol S, Bourliere M, Lucier S, De ledinghen V, Zoulim F, Dorival-Mouly C, et al. Safety and efficacy of the combination daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients from the French observational cohort ANRS C022 HEPATHER. J Hepatol 2015;62:S258.
24. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384:1756–1765.
25. Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Berstein D, Rojter S, Schiff E, et al. A phase 3, randomised, open-label study to evaluate the efficacy and safety of 8 and 12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naive and -experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection without cirrhosis: OPTIMIST-1. J Hepatol 2015;62:S270.
26. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.
27. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370:1983–1992.
28. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.
29. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksai I, Ferenci P, Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147:359–365.
30. Zeuzem S, Hezode C, Bronowicki JP, Loustaud-Ratti V, Gea F, Buti M, et al. Daclatasvir plus simeprevir with or without ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.024, .
31. McPhee F, Sheaffer AK, Friborg J, Hernandez D, Falk P, Zhai G, et al. Preclinical profile and characterization of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir (BMS-650032). Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5387–5396.
32. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366:216–224.
33. Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Peng CY, et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384:1597–1605.
34. Jensen D, Sherman KE, Hezode C, Pol S, Zeuzem S, de Ledinghen V, et al. Daclatasvir and asunaprevir plus peginterferon alfa and ribavirin in HCV genotype 1 and 4 non-responders. J Hepatol 2015;63:30–37.
35. Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hezode C, Lawitz E, Bourliere M, et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection. Gastroenterology 2014;146:420–429.
36. Poordad F, Sievert W, Mollisson L, Bennett M, Tse E, Brau N, et al. Fixed-dose combination therapy with daclatasvir, asunaprevir, and beclabuvir for noncirrhotic patients with HCV genotype 1 infection. JAMA 2015;313:1728–1735.
37. Reddy KR, Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An integrated safety and efficacy analysis. Hepatology 2015;62:79–86.
38. Bourliere M, Bronowicki J-P, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 12 weeks with ribavirin or for 24 weeks alone in patients with genotype 1 HCV infection and cirrhosis in whom prior protease inhibitor therapy failed (SIRIUS): a randomized, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2015;15:397–404.
39. Gane EJ, Hyland RH, An D, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG, et al. Sofosbuvir/ledispasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult-to-treat populations including genotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients, and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. J Hepatol 2014;60:S3–S4.
40. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection in patients with advanced liver disease. Gastroenterology 2015;149:649–659.
41. Foster G, McLauchlan J, Irving W, Cheung M, Hudson B, Verna S, et al. Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes: 12 weeks sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3. J Hepatol 2015;62:S190.
42. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R, et al. Daclatasvir, sofosbuvir and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study. J Hepatol 2015;62:S261.
43. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida E, Felizarta F, Ghalib R, et al. A phase 3, open-label, single arm study to evaluate the efficacy and safety of 12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naive or -experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection and cirrhosis: OPTIMIST-2. J Hepatol 2015;62:S264.
44. Modi AA, Nazario H, Trotter JF, Gautam M, Weinstein J, Mantry P, et al. Safety and efficacy of Simeprevir plus Sofosbuvir with or without Ribavirin in patients with decompensated genotype 1 hepatitis C cirrhosis. Liver Transpl 2015. http://dx.doi.org/10.1002/lt.24324, .
45. Saxena V, Nyberg L, Pauly M, Dasgupta A, Nyberg A, Piasecki B, et al. Safety and efficacy of simeprevir/sofosbuvir in hepatitis c-infected patients with compensated and decompensated cirrhosis. Hepatology 2015;62:715–725.
46. Aqel BA, Pungpapong S, Leise M, Werner KT, Chervenak AE, Watt KD, et al. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 in patients with cirrhosis. Hepatology 2015;62:1004–1012.
47. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for Hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.
48. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.005, .
49. Muir AJ, Poordad F, Lalezari J, Everson G, Dore GJ, Herring R, et al. Daclatasvir in combination with asunaprevir and baclabuvir for hepatitis C virus genotype 1 infection with compensated cirrhosis. JAMA 2015;313:1736–1744.
50. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867–1877.
51. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878–1887.
52. Zeuzem S, Gm Dusheiko, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370:1993–2001.
53. Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J, et al. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients with HCV genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis and HCV genotype 2 infection. Gastroenterology 2015. http://dx.doi.org/ 10.1053/j.gastro.2015.07.043, .
54. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-Oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase 3 study. Hepatology 2015;61:1127–1135.
55. Hezode C, De Ledinghen V, Fontaine H, Zoulim F, Lebray P, Bourliere M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin in patients with HCV genotype 3 infection: interim analysis of a French multicenter compasionate use program. J Hepatol 2015;62:S265.
56. Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pand PS, Brainard D, et al. Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir, with or without ribavirin, for 12 weeks in patients with HCV genotype 3 or 6 Infection. Gastroenterology 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.063, .
57. Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, Kumar S, Strasser SI, Dore GJ, et al. High efficacy of treatment with sofosbuvir+GS-5816 +/- ribavirin for 12 weeks in treatment experienced patients with genotype 1 or 3 HCV infection. Hepatology 2014;60:297A–298A.
58. Kohli A, Kapoor R, Sims Z, Nelson A, Sidharthan S, Lam B, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for hepatitis C genotype 4: a proof-of-concept, single-centre, open-label phase 2a cohort study. Lancet Infect Dis 2015;15:1049–1054.
59. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepniewska, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomized, open-label trial. Lancet 2015;385:2502–2509.
60. Younossi ZM, Stepanova M, Afdhal N, Kowdley KV, Zeuzem S, Henry L, et al. Improvement of health-related quality of life and work productivity in chronic hepatitis C patients with early and advanced fibrosis treated with ledipasvir and sofosbuvir. J Hepatol 2015;63:337–345.